El Síndrome Nefrótico Corticorresistente (SNCR) es una entidad clínica y patológica heterogénea causada por un defecto de la barrera de filtración glomerular (BFG), el endotelio glomerular fenestrado, la membrana basal glomerular y los podocitos, principal componente de la BFG [1][2][3][4][5]. La etiología no es completamente conocida, aunque en los últimos 20 años, los estudios genómicos han identificado mutaciones patogénicas en más de 50 genes críticos para la integridad estructural y funcional del podocito. Estas mutaciones genéticas explican el 20 % de SNCR y su estudio ha permitido avanzar en el conocimiento de los mecanismos de la enfermedad y en la búsqueda de terapias basadas en la patogenia. No obstante, la contribución de estos factores a la expresión clínica del SNCR se caracteriza por la heterogeneidad genética, patrón de herencia complejo, variabilidad fenotípica y penetrancia incompleta. En la mayoría de los pacientes, la enfermedad está mediada por una disfunción del sistema inmune de causa deonocida.

El SN es la glomerulopatía más frecuente en pediatría, con una incidencia de 2-7 casos/100.000 niños/año. El 80 % de pacientes remite con corticoides, pero hasta el 20 % no responde y mantiene proteinuria nefrótica (> 40 mg/m2/hora ó > 3.5gr/día/1,73m2), hipoalbuminemia (< 2.5 - 3 gr/dl) y edemas [6]. La definición de corticorresistencia de mayor consenso en el SN pediátrico es la ausencia de remisión a  las 4-6 semanas de corticoterapia diaria e implica mayor probabilidad de glomeruoesclerosis segmentaria y focal subyacente, complicaciones infecciosas, tromboembólicas, hipertensión arterial, hiperlipidemia, desnutrición, hipocrecimiento y progresión a enfermedad renal crónica a los  5-10 años del diagnóstico [7]. En adultos, la duración del tratamiento con corticoides para definir la corticorresistencia puede ser más prolongada.

La histología más común en el SNCR es la glomeruloesclerosis segmentaria y focal (GESF), con distintos tipos morfológicos y grados de esclerosis, hialinosis segmentaria, depósitos de IgM y fusión de pedicelos podocitarios en diferentes momentos de evolución de la enfermedad. En consecuencia, la indicación de biopsia renal en niños con SNCR es unánime, a diferencia del SN corticosensible, cuya lesión subyacente en más del 80 % de los casos es enfermedad de cambios mínimos (ECM) y el diagnóstico es clínico. 

El SN Primario se clasifica en idiopático, congénito e infantil (Tabla 1). Las alteraciones genéticas explican el 20 % de los SNCR idiopáticos. Las mutaciones de los genes de nefrina, podocina, tumor de Wilms y laminina ¿2 se identifican en el 90 % del SN congénito y el 50% del SN infantil.  El SN se presenta de forma esporádica o familiar y se han identificado formas hereditarias autosómicas recesivas (AR), dominantes (AD), ligadas a X y de herencia mitocondrial. Aunque no es completamente conocida la relación entre las alteraciones genéticas y la respuesta al tratamiento del SN, la resistencia a corticoides y otros imunosupresores es mayor en pacientes con SNCR genético comparado con SNCR no genético. Por el contrario, el riesgo de recidiva del SN postrasplante es menor en el SNCR genético. 

Según el mecanismo principal implicado en la patogenia se diferencian dos categorías: 

1- SN monogénico: causado por mutaciones en un solo gen que afecta la estructura de la barrera de filtración glomerular. 

2- SN determinado por disfunción inmunológica, activación de linfocitos T y B y factores circulantes liberados por las células inmunes que dañan la BFG. Los mecanismos inmunológicos predominarían en el SN idiopático corticosensible con histología de enfermedad de cambios mínimos y explicarían la recurrencia postrasplante. Actualmente no existen biomarcadores específicos del factor o factores circulantes. Se han propuesto distintas moléculas asociadas a la patogenia del SNCR, al patrón de respuesta a tratamiento y con el riesgo de recurrencia, como  el receptor soluble del plasminógeno tipo uroquinasa (suPAR), proteína coestimuladora CD80, hemopexina, factor de necrosis tisular ¿ (TNF-¿), galactosa, factor vascular de crecimiento endotelial (VEGF) y otras moléculas tipo  citoquinas  [8][9].

El tratamiento del SNCR no está estandarizado, especialmente en niños. El balance entre la morbilidad y riesgo de ERT del SNCR en su evolución espontánea, los efectos secundarios de la inmunosupresión y el mal pronóstico del trasplante renal, dibuja un escenario de difícil equilibrio.  El reconocimiento del origen genético del SN está mejorando nuestro conocimiento de la enfermedad, pero su baja incidencia y heterogeneidad limita la investigación clínica. En 2009 se estableció el registro internacional del SNCR pediátrico (Registro PodoNet, www.podonet.org), con más de 2000 pacientes incluidos procedentes de 72 centros de Nefrología Pediátrica, con el objetivo de evaluar la correlación fenotipo-genotipo, las características de la enfermedad, la genética, histología, supervivencia a largo plazo y recurrencia postrasplante. La información que genera este estudio, permite establecer recomendaciones basadas en la evidencia clínica de sus resultados. En base a las diferencias principales entre el SN genético y el SN mediado por disfunción inmune respecto al pronóstico y la respuesta a tratamiento inmunosupresor, los autores han propuesto una nueva sub-clasificación de los pacientes con SNCR: esporádico sensible a inmunosupresión, esporádico multirresistente, genético y familiar [10].

Se han identificado 55 mutaciones en los genes que codifican las proteínas del diafragma de filtración, el citoesqueleto podocitario, la membrana basal glomerular, factores de transcripción, genes nucleares, mitocondriales y reguladores endosomiales (Tabla 2). La síntesis defectuosa de las proteínas da lugar a la alteración en la estructura molecular de la barrera de filtración, la estabilidad y dinámica del citoesqueleto, la supervivencia y diferenciación de los podocitos y las propiedades de la membrana basal glomerular. Los principales genes identificados, las proteínas que codifican y la forma de herencia son:

Diafragma de Filtración. NPHS1: nefrina (AR), NPHS2: podocina (AR), PLCE1: fosfolipasa C épsilon 1 (AR), CD2AP: proteína asociada con el dominio citoplasmático CD2 (AD/AR), TRCP6: receptor transitorio de potencial de canal C6 (AD).

Factores de transcripción. WT1: proteína 1 de tumor de Wilms (AD), LMX1B: factor de transcripción 1B (AD). SMARCL1: proteína SMARCA-like (AR), PAX2: proteína Box2 (AD), LMNA: laminina A y C (AD).

Citoesqueleto y membrana. ACTN4: α-actinina-4 (AD), INF2: proteína formina 2 (AD).

Citopatías mitocondriales. COQ2: coenzima Q2 4-hidroxibenzoato poliprentransferasa (AR), COQ6: coenzima monooxigenasa Q6 (AR). DGKE: diacilglicerol kinasa épsilon (AR)

Membrana basal glomerular. LAMB2: laminina subunidad β2 (AR). ITGB 4: integrina β4 (AR). ITGA3: integrina α3 (AR). COL4A 3/4/5: Colágeno tipo 4 α3, α4, α5 (AR/AD/ligado X)

Reguladores endosómicos. GAPVD (AR) y ANFKY1 (AR)

El estudio genómico del SNCR aporta información en el diagnóstico, la estrategia terapéutica, el pronóstico, la recurrencia postrasplante y el consejo genético. Los test genéticos más utilizados en el estudio del SNCR son la secuenciación directa de genes candidatos (Método Sanger) y la secuenciación de genes candidatos utilizando plataforma de secuenciación de última generación (TSC). Este último método tiene mayor relación coste-eficacia especialmente en poblaciones con genes conocidos de alta prevalencia, pero no puede identificar nuevos genes causales, por lo que un test negativo por este método, no descarta que el SNCR de un paciente individual pueda ser causado por una mutación aún no identificada. 

La indicación del estudio genético del SNCR no es uniforme. No obstante, sobre la base de la prevalencia del SNCR genético, en poblaciones con alta prevalencia de una mutación se recomienda realizar de rutina en todos los niños con SNCR. En poblaciones con baja prevalencia de SNCR genético, se recomienda en pacientes con inicio de la enfermedad en el primer año de vida, historia familiar, SN Sindrómico y enfermedad renal crónica. Las mutaciones en NPHS1, NPHS2 y PLC1 son las más comunes en formas de herencia AR, con mayor frecuencia precoces y de alta penetrancia. Las alteraciones de INF2, COL4A3, COL4A4, WT1, TRPC6, ACTN4 y LAMX1B son responsables de la mayoría de formas de herencia dominante, de inicio tardío y penetrancia incompleta [9]. Las mutaciones más frecuentes en el SN congénito en Europa afectan al gen de la podocina, mientras que en Finlandia afectan a la nefrina. En la práctica clínica se recomienda realizar análisis NPHS1 y NPHS2 en los niños con SNCR no sindrómico y en caso negativo ampliar estudio para WT1 o LAMB2. 

Las alteraciones genéticas pueden expresar un fenotipo característico que oriente el estudio o heterogeneidad clínica e histológica. La misma mutación se puede asociar con diferentes formas histopatológicas: esclerosis mesangial difusa, GESF o enfermedad de cambios mínimos. Las mutaciones genéticas se han identificado tanto en SN hereditario como esporádico y algunos genes, como WTI y MAMB2, causan SNCR esporádico o SN sindrómico (Tabla 2).

Las mutaciones del gen NPHS1 son responsables de la mayoría de los casos de SN congénito (niños menores de 3 meses), menos frecuentemente SN infantil (niños de 4 a 12 meses) y SNCR en mayores de 1 año. Las mutaciones del gen NPHS2, constituyen la causa más frecuente de SNCR precoz autosómico recesivo y son responsables de más del 45 % de SNCR familiar, donde también se han descrito mutaciones en el gen del tumor de Wilms (WT1) y de la laminina β2 (LAMB2). En conjunto, estas mutaciones explican el 90% del SN congénito y más del 50 % del SN infantil [11]. La mutación en el gen de la fosfolipasa PLCeC (PLCE1) es responsable de más del 25% de SN con esclerosis mesangial difusa aislada (EMD) y algunos casos de GESF. Las mutaciones en ACTN4, TRPC6, CD2AP, se describen como causa de GESF familiar autosómica dominante. 

1 – Mutación en el gen NPHS1 (AR) (cromosoma 19q13.1), responsable del SN congénito tipo Finlandés y un 22,5 % de los SN esporádicos en el primer año de vida. Se han descrito más de 100 mutaciones en distintas poblaciones. En Finlandia,   las mutaciones Fin-major y Fin-minor explican el 90% de los casos.

El SN se caracteriza por proteinuria masiva prenatal y al nacimiento, edema grave y oliguria. La histología renal muestra un patrón mixto glomerular (hipercelularidad y esclerosis mesangial) y túbulointersticial. Los pacientes progresan a fallo renal en la primera década de la vida. La recurrencia en el trasplante alcanza un 25% y se ha relacionado con la presencia de anticuerpos circulantes anti-nefrina de novo post-trasplante o factores de permeabilidad circulantes [12]. Muestra menos variación fenotípica que otros genes aunque se describen fenotipos más leves y coexistencia de mutaciones NPHS1 y NPHS2 [13]. 

2 – Mutación del gen NPHS2 (AR) (cromosoma 1q25-q31) [14][15], codifica la podocina y se expresa únicamente en el glomérulo. Las mutaciones NPHS2 causan la mitad de los SN congénitos en Europa y constituyen una causa común de SNCR esporádico. Se identifican en un 45-55 % de SN familiar y 8-20 % de casos esporádicos. Existe correlación genotipo-fenotipo: la mutación NPHS2 en homocigosis se expresa como SN congénito, NPHS1 asociada a NPHS2 se describe en SN infantil, la variante p.R138Q se asocia con SNCR de comienzo precoz, evolución a insuficiencia renal y base histológica de GESF y la variante pR.229Q en heterocigosis asociada a variante patogénica en el segundo alelo,  se asocia con SN de inicio tardío [10][16][17]. La histología es variable: GESF, proliferación mesangial con depósito IgM, ECM y EMD. La mayoría de los pacientes son corticorresistentes desde la primera manifestación, no se han identificado mutaciones en pacientes con corticorresistencia tardía y se han comunicado algunos casos con respuesta parcial a tratamiento inmunosupresor [18]. 

3 – Mutaciones en el gen WT1 (AD) (cromosoma 11p13), codifica WT1, factor crítico en el desarrollo renal y gonadal. Se expresa en el podocito y controla las funciones celulares y la expresión de la nefrina. El gen WT1 fue identificado en niños con el síndrome de WARG no asociado a SN (tumor de Wilms, aniridia, malformación genitourinaria y retraso mental) que mostraban riesgo de fallo renal superior a pacientes con tumor de Wilms aislado [19]. Las alteraciones del gen WT1 se asocian a un amplio espectro clínico con dos fenotipos clásicos: Síndrome de Denis-Drash y Síndrome de Frasier, caracterizados por SN asociado a anomalías genitales, pseudohermafroditismo y tumores: 

 - Síndrome de Denys-Drash (SDD), AD con diferentes mutaciones en exón 8 y 9.  SNCR con histología de EMD, manifestado en los primeros meses de vida y progresión a fallo renal a los 3-4 años. Asocia pseudohermafroditismo masculino y tumor de Wilms en la primera manifestación o en su evolución. No se ha descrito recidiva del SN postrasplante.

 - Síndrome de Frasier, AD con mutación en el exón 9. SNCR con histología de GESF, manifestado a partir de la 1ª década de la vida y progresión lenta a fallo renal. Asocia pseudohermafroditismo masculino con genitales externos femeninos y cariotipo XY, disgenesia gonadal, predisposición a gonadoblastoma y menos frecuentemente tumor de Wilms.  Sin embargo, se han descrito mutaciones WT1 en heterocigosis en mujeres con  EMD aislada, mujeres con SNCR y GESF que tuvieron hijos con síndrome de Denys-Drash,  niñas con SN aislado, GESF, malformaciones genitourinarias y evolución a insuficiencia renal y en familias con GESF y disgenesia gonadal 46 XY. Por ello, se recomienda estudio del gen WT1, cariotipo y despistaje de tumor de Wilms en niñas con EMD aislada y GESF con alteraciones genitourinarias. 

4 – Mutaciones del gen LAMB2 (cromosoma 3p21), codifica laminina β2, y se expresa en glomérulo, retina, cristalino y sinapsis neuromusculares. El espectro clínico asociado a LAMB2 incluye el Síndrome de Pierson (AR), con SN y EMD, proteinuria masiva desde el nacimiento, rápida evolución a la insuficiencia renal, alteraciones oculares con microcoria y anomalía corneal, pero también se ha descrito en SN congénito sin anomalías oculares [20]. 

5 - Mutaciones en el gen PLCE1 (NPHS3) (cromosoma 10q23), codifica la fosfolipasa C epsilon (PLCε1). SNCR con EMD, manifestado en el primer año de vida, rápida evolución a la insuficiencia renal y herencia autosómica recesiva [21]. No recidiva postrasplante. La PLCε1 es un enzima precursor de segundo mensajero, que regula los procesos de maduración del podocito, expresión genética y función de conexión entre la PLCε1 y proteínas del diafragma como la podocina y nefrina. La histología depende del grado de afectación de actividad PLCε1: EMD se asocia con proteína truncada mientras que  GESF se asocia con proteína disfuncional. Se ha publicado un caso que respondió a tratamiento con ciclosporina [22]. 

6 - Glomeruloesclerosis segmentaria y focal familiar. Es un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias caracterizadas por el inicio de proteinuria en la adolescencia o adulto joven, histología de GESF y evolución a insuficiencia renal [23]. Las alteraciones genéticas se heredan de forma recesiva (NPHS2), dominante (ACTN4 y TRPC6) o ambas (CD2AP), dando lugar a la GESF Familiar tipo 1 (ACTN4), tipo 2 (TRPC6) y tipo 3 (CD2AP). 

• Mutaciones de gen ACTN4 (cromosoma19q13), codifica la ∝-actinina-4, proteína altamente expresada en los podocitos que une los filamentos de actina del podocito. Da lugar a formas familiares de GESF y SNCR juveniles o del adulto y casos esporádicos [24]. Clínicamente se manifiestan a partir de la adolescencia o en el adulto joven y progresan lentamente a fallo renal.

• Mutaciones del TRPC6 (cromosoma11q21-22), codifica las proteínas TRPC6 que facilitan la entrada de calcio a la célula en la fase de proliferación celular. Se identifican en un 8 % de GESF familiar pero también en un 2 % de casos esporádicos. Se ha publicado un caso con SNCR y GESF que respondió a tratamiento con CSA y MMF. Estudios funcionales realizados en 3 familias muestran que las mutaciones de TRPC6 aumentan la entrada de calcio a las células y se postula que el incremento del calcio intracelular podría modificar la estructura contráctil de los podocitos o bien aumentar la apoptosis, el defecto de proliferación de los podocitos y podocitopenia [25]. 

• Mutaciones del CD2AP, codifica la proteína CD2AP (proteína asociada CD2) que actúa fijando la nefrina al citoesqueleto de actina. Las mutaciones modifican la interacción con CD2 y alteran la modulación CD2AP-podocina-nefrina [26]. Las mutaciones de asocian con SNCR e histología GESF.

7 - Sindromes nefróticos sindrómicos (Tabla 2)

- Síndrome de Nail-Patella: mutación del gen LMXB1, herencia autosómica dominante, histología de GESF, displasia esquelética, ungueal y ocular. 

- Síndrome de Schimke: mutación del gen SMARCAL1, herencia autosómica recesiva, GESF,  displasia espondilo hipofisaria, talla baja , leucopenia, neutropenia, trombopenia y fenómenos de isquemia cerebral. 

- Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth: mutación INF2. Autosómica dominante, GESF, neuropatía y sordera.

- Síndrome de Galloway Mowat: mutaciones del complejo KEOPS (OSGEP, WDR73, TP53RK, LAGE3, TPRKB), herencia autosómica recesiva, esclerosis mesangial difusa, microcefalia y retraso mental [27].

La estrategia terapéutica y la evaluación del SNCR es compleja y las guías se basan en la experiencia clínica y la opinión de expertos.  El predictor de respuesta a fármacos inmunosupresores es la respuesta inicial a los corticoides y la presencia de mutación genética patogénica se asocia con resistencia [10][28], pero no existen marcadores clínicos o de laboratorio específicos asociados a respuesta o resistencia al tratamiento con corticoides e inmunosupresores de segunda línea, que eviten sus efectos secundarios en pacientes potencialmente resistentes. Frente a las complicaciones asociadas al tratamiento, el impacto de la remisión parcial o completa inducida por inmunosupresores de segunda línea es muy significativa, ya que consigue preservar la función renal o retrasar la evolución a ERT.  Los pacientes que alcanzan remisión completa, experimentan una reducción del 90% de riesgo de enfermedad renal crónica. La remisión parcial también mejora la supervivencia renal respecto a la ausencia de respuesta [29]. 

El manejo terapéutico del SNCR se apoya en la histología, la genética y el impacto del tratamiento sobre el pronóstico:

- El riesgo de ERT es 20 veces mayor en pacientes con EMD y 4 veces en GESF respecto a ECM [10]. La GESF subyace en el 75 % de los SNCR, frente al 7-10 % de todos los pacientes con SN.  Evoluciona a fallo renal en un 30-40 % (causa más común de fallo renal en enfermedades glomerulares) con un riesgo del 8% a los 5 años, 17% a los 10 años y 43% a los 20 años de evolución. Se han identificado como factores negativos en la evolución la presencia de hipertensión arterial e insuficiencia renal, el debut precoz de la enfermedad, la ausencia de respuesta a los corticoides y la existencia de mutaciones genéticas [30]. 

- El registro de SNCR PodoNet, muestra respuesta completa o parcial al tratamiento inmunosupresor en el 45 % de pacientes con SNCR esporádico, 47% de SNCR familiar sin mutación identificada y 13 % en SNCR hereditario.  Los pacientes con SN genético alcanzan remisión completa en un 3 % y remisión parcial transitoria en un 11 % frente a un 27 y 17 % respectivamente en pacientes con SNCR no genético. En estos pacientes, la ciclosporina es el inmunosupresor de segunda línea más eficaz [10].

- El 50 % de los pacientes con SNCR evolucionan a fallo renal, pero la supervivencia libre ERT es del 43 % en pacientes que no responden a inmunosupresión, 72 % en los que alcanzan remisión parcial y 94 % si la remisión es completa, la mayoría con tratamiento con ciclosporina [31]. 

En el SN congénito (con o sin mutación identificada), SN genético y SNCR multiresistente, el tratamiento sintomático y de soporte es la mejor opción terapéutica ya que no existen evidencias del beneficio de un tratamiento inmunosupresor intensivo o prolongado en estos casos. 

Las medidas generales dirigidas a evitar complicaciones consisten en evitar el reposo en cama y movilizar a los pacientes encamados para disminuir el riesgo de trombosis, una dieta normoproteica e hiposódica evitando la restricción de sodio si la natremia es menor de 125 mEq/L y un cuidadoso balance hídrico para evitar la sobrecarga. El control del edema precisa ajustar la ingesta de líquidos para conseguir un balance negativo siempre que el paciente no presente signos de hipovolemia. La administración de fluidos intravenosos se recomienda solo en pacientes con hipovolemia e hiponatremia sintomática o peritonitis.  El tratamiento diurético se indica en caso de edema incapacitante y previa corrección de la depleción de volumen, ya que favorece la hipovolemia, insuficiencia renal aguda y las complicaciones tromboembólicas. La albúmina intravenosa se limita al tratamiento del SN congénito, hipovolemia intravascular con taquicardia e hipotensión arterial, FE Na < 2%, edemas incapacitantes o infecciones graves (seroalbúmina 20% pobre en sal, 0,5-1 g/kg i.v. en 2 a 4 horas, 2 veces al día con  furosemida  0,5-1 mg/kg/i.v. después de la perfusión) [32]. 

El tratamiento de soporte se basa en inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina (IECA) y bloqueadores del receptor de la angiotensina tipo 2  (ARA2)  como  antiproteinúricos, el control de la HTA y el tratamiento de la dislipemia. Estrategias útiles tanto en el SNCR genético como SNCR idiopático para enlentecer la progresión a la ERT [33][34].

Prevención y tratamiento de las complicaciones [32]

•   Profilaxis de la osteopenia inducida  por la pérdida urinaria de vitamina D y el tratamiento con corticoides. Se recomienda aporte de calcio de 500 a 1200 mg/d y suplementos vitamina D suficiente para niveles de 25OH-Vitamina D superiores a 30 ng/ml. 

•   Tratamiento de la hipertensión arterial con IECA o ARA2 para PA objetivo inferior a Percentil 90 de referencia para sexo, edad y talla en niños, inferior a 125/75 en mayores de 16 años.

•   Prevención de complicaciones tromboembólicas con medidas generales, corrección de la hipovolemia, evitar  punciones arteriales o venosas profundas y  catéteres centrales o periféricos que no sean imprescindibles. Tratamiento antiagregante (AAS 50-100 mg/día) y/o  anticoagulación con  heparina de bajo peso molecular (0,5-1 mg/kg/12h) en pacientes de alto riesgo trombótico clínico o de laboratorio: anasarca, tromboembolismo previo, corticoterapia prolongada y glomerulonefritis membranosa, especialmente si coexiste hipovolemia o inmovilización prolongada. La presencia de alguna de las siguientes alteraciones de laboratorio se asocian con alto riesgo trombótico y apoyan el tratamiento anticoagulante: hipoalbuminemia 6 g/L, antitrombina III 1000 ng/ml. Objetivo: antiXa 0,4-0,8 UI/ml en anticoagulación profiláctica y 0,8-1,2 UI/ml en anticoagulación terapéutica. 

•   Tratamiento precoz de las infecciones bacterianas. Las más frecuentes son  celulitis (staphylococcus aureus), peritonitis espontánea (streptococcus pneumoniae) y sepsis (s. pneumoniae, E. Coli, H Influenzae). No recomendada profilaxis antibiótica.

• Profilaxis de infecciones víricas. En pacientes no inmunes a varicela  profilaxis post-exposición  a varicela o herpes zoster con gammaglobulina varicela-zoster hiperinmune en las primeras 72 - 96 h (125 unidades/10 kg de peso, mínimo 125 U máximo 625 U). Tratamiento de la enfermedad con Aciclovir si se presenta durante el tratamiento con corticoides o inmunosupresores o si éste ha sido suspendido 1-2 meses antes.

•   Tratamiento de la dislipemia: dieta baja en grasas saturadas y estatinas en SNCR con dislipemia mantenida: LDL-C>160 mg/dl ó >130 mg/dl si ERC, HTA, obesidad o tratamiento con anticalcineurínico. Aprobadas para su uso en pediatría por la FDA: simvastatina, lovastatina, atorvastatina y pravastatina [35].

• Cumplimiento del calendario vacunal general y especialmente en pacientes pediátricos, inmunización frente a neumococo, gripe y varicela.  Vacunación antineumocócica conjugada hasta los 5 años más antineumocócica polisacárida p23 a partir de los 3 años. Los niveles de anticuerpos antineumococo descienden más rápidamente en niños con SN. Vacuna antigripal anual al paciente y contactos familiares. Los pacientes pueden ser vacunados en fase de remisión o con dosis de corticoides inferiores a 1 mg/k/día. Las vacunas de virus vivos triple vírica y varicela, están contraindicadas en las recaídas, en tratamiento con inmunosupresores (hasta tres meses despues de la suspensión de ciclofosfamida y un mes después de anticalcineurinicos y MMF) y si han sido tratados con prednisona a dosis de 2 mg/kg/d durante 14 días hasta 4 semanas después de la suspensión. Pueden ser administradas en pacientes en remisión o bajo prednisona a dosis inferiores a 1 mg/kg/cada dos días. Si la tasa de anticuerpos antivaricela no es protectora, se recomienda administrar una dosis de recuerdo. Especialmente si está contraindicado vacunar al paciente, la vacunación de los contactos familiares disminuye el riesgo de transmisión.

En niños menores de 3 meses con o sin mutaciones identificadas, no se recomienda tratamiento inmunosupresor. La mayoría de los niños con SN congénito desarrollan una enfermedad grave, resistente a tratamiento farmacológico, dependiente de infusiones de albúmina, complicaciones tromboembólicas en 25 % de los casos y respuesta variable a tratamiento antiproteinúrico asociado a indometacina. Algunos pacientes precisan nefrectomía o binefrectomía para el control de la enfermedad y terapia renal sustitutiva. La recidiva postrasplante es poco frecuente. Por tanto, el valor del tratamiento antiproteinúrico y sintomático y la prevención de complicaciones es crucial para minimizar la morbilidad hasta el momento del trasplante.

El tratamiento inicial del SN se basa en los corticoides: 4-6 semanas de terapia diaria (60 mg/m2/día) y 4-6 de terapia alterna (40 mg/m2/cada 2 días) durante un total de 3 meses de tratamiento en pediatría. En adultos se sugiere una terapia inicial más prolongada para obtener respuesta. La mayoría de los niños con SN corticosensible remite a las 4 semanas de tratamiento, pero 10-20 % no responde a corticoides.  El SNCR se define como persistencia de proteinuria en rango nefrótico (40 mg/m2/h en niños, 3,5 g/día/1,73 m2 en mayores de 16 años) tras la administración de prednisona diaria durante 4-8 semanas. Algunos autores confirman la corticorresistencia tras 6 semanas de terapia diaria con hasta 3 bolos iv de metilprednisolona en días alternos [32].

El mecanismo de acción de los corticoides no está completamente aclarado. Su uso se basa en la evidencia del origen inmunológico del SN y su efecto modulador sobre la respuesta mediada por linfocitos T. Sin embargo, estudios preclínicos sugieren que los corticoides pueden actuar por mecanismos no inmunológicos sobre el esqueleto de actina-F del podocito y el diafragma de filtración, la regulación de la expresión de nefrina y tubulina ¿ y mostrar un efecto protector de la apoptosis podocitaria.  Aunque estas propiedades podrían jugar un papel en el tratamiento del SNCR genético, no existen evidencias que justifiquen prolongar o intensificar el tratamiento en estos pacientes [9].

Los fármacos inmunomoduladores utilizados en segunda línea después de los corticoides son los inhibidores de la calcineurina,  micofenolato  mofetil y rituximab. 

En pediatría, la ciclofosfamida (CFM) se ha utilizado como segunda opción terapéutica después de los corticoides hasta recientemente. Administrada a dosis de 2-3 mg/kg/día durante 12 semanas, un único ciclo de tratamiento supone una dosis total inferior a la asociada con toxicidad gonadal en niños prepuberales. Sin embargo, en la actualidad no hay datos que demuestren su eficacia frente a corticoides y ha sido desplazada por ciclosporina, más eficaz que CFM para inducir remisión en niños con SNCR, especialmente a largo plazo [36][37][38].

El registro del SNCR muestra una amplia variedad de protocolos de tratamiento inmunosupresor en el SNCR que incluyen desde uno a más de 3 fármacos combinados, incluidos metilprednisolona i.v., anticalcineurínicos, micofenolato mofetil, rituximab y ciclofosfamina i.v. La tasa de remisión global fue del 41%. La mayoría de los niños con SNCR fueron tratados con anticalcineurínicos como alternativa a los corticoides y los protocolos que incluyen ciclosporina, alcanzan la tasa más alta de remisión completa (30%) y parcial (19%) [10]. 

El ensayo clínico publicado en 2011 por Gipson DS y colaboradores que analiza 192 niños y adultos jóvenes con GESF corticorresistente, muestra que Ciclosporina y Micofenolato más dexametasona son útiles en el tratamiento del SNCR, con una tasa de remisión del 65 y 42% respectivamente (sin diferencias significativas entre ambos protocolos) [39].

En un estudio sobre 91 niños con SNCR tratados con ciclosporina se observó: en pacientes con SNCR no genético, remisión completa 55% y parcial 13 % frente a 0 % y 17 % respectivamente en SNCR genético [40]. En el SNCR genético no se han identificado factores clínicos o moleculares de respuesta a anticalcineurínicos y no hay acuerdo sobre la duración del tratamiento. La mayoría de las series de pacientes con SN genético, sindrómico y familiar no responden a inmunosupresión, por lo que la terapia de soporte se convierte en la estrategia para enlentecer la progresión a ERT. No obstante, el tratamiento inmunosupresor se ha de considerar individualmente en pacientes con SNCR de presentación tardía, variantes de significado patogénico incierto o mutaciones en heterocigosis de NPHS2, TRCP6, CD2AP, con función renal normal y lenta evolución, ya que se han publicado casos de remisión completa o parcial en respuesta a tratamiento inmunosupresor [25].

Los efectos antiproteinúricos de los anticalcineurínicos (CSA y Tacrolimus) se atribuyen a tres mecanismos:  1) Inmunológico a través de la inhibición de calcineurina que conduce a la supresión de la transcripción de interleukina 2 y a la activación de linfocitos T. 2) Hemodinámico al disminuir el flujo plasmático renal por vasoconstricción de la arteriola glomerular aferente y 3) Estructural a través de la inhibición de la degradación mediada por calcineurina de sinaptopodina, proteína implicada en la estabilidad del citoesqueleto de actina del podocito [41]. 

La vía de degradación más importante es el citocromo P450 del sistema microsomial hepático, lo que explica las importantes interacciones farmacológicas que presenta. Los efectos secundarios más importantes de la ciclosporina (CSA) son la nefrotoxicidad y la hipertensión arterial. Otros menos frecuentes son síndrome hemolítico-urémico, hiperuricemia, hipomagnesemia y acidosis metabólica. Entre los efectos extrarrenales destacan hirsutismo, hiperplasia gingival, síndrome linfoproliferativo y riesgo de desarrollo de procesos oncológicos. 

La dosis inicial es 100-150 mg/m2/día (4-7 mg/k/d) en dos dosis, ajustada para niveles valle de CsA (C0) entre 100-200 ng/ml, asociada a prednisona alterna en los primeros 6 meses y reducción gradual hasta los 12  meses. Se recomienda un mínimo de 6 meses de tratamiento para valorar respuesta y de 12 meses si se alcanza remisión parcial [38]. En pacientes que responden, se observa alta tasa de recaídas tras la suspensión. La necesidad de tratamiento prolongado conlleva riesgo de nefrotoxicidad. Los signos histológicos de toxicidad por ciclosporina se pueden observar sin evidencia clínica sobre la función renal y no relacionados con la dosis. Por ello se recomienda realizar biopsia renal después de 18-24 meses de tratamiento [42][43]. Los factores relacionados con toxicidad renal son exposición a ciclosporina superior a 36 meses, edad menor de 5 años, lesión histológica distinta de cambios mínimos y el mantenimiento de la proteinuria durante el tratamiento con CSA [44][45].

Su efecto inmunosupresor y el riesgo de nefrotoxicidad es similar a la ciclosporina. Induce más efectos secundarios neurotóxicos y sobre el metabolismo de la glucosa pero menos hirsutismo, hiperplasia gingival, hiperlipidemia y dependencia de la función hepática que CSA. La dosis es de 0.05-0.15 mg/Kg/día repartida en dos dosis para mantener niveles de 5-8 ng/ml. 

Actualmente no existen evidencias suficientes sobre la superioridad de Tacrólimus o CSA en el tratamiento del SN, aunque algunos estudios, muestran resultados superiores de tacrólimus versus CSA respecto al porcentaje de remisión, sobre todo parcial, aunque con un 50% de recaídas en los pacientes que responden [46][47][48]. 

Es un profármaco, el ester 2-morfolino-etil-micofenolato, derivado semisintético del principio activo ácido micofenólico (MPA), potente inhibidor selectivo de la síntesis de purinas, no competitivo y reversible del enzima inosin monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), fundamental en la síntesis de novo de los guanosin nucleótidos, necesarios en la proliferación de los linfocitos T y B. Su mecanismo de acción en el SN no es completamente conocido. La experiencia en pacientes con SNCR es menor que en SN corticodependiente y en algunas series de analizan junto con SN dependiente y recaídas frecuentes,  lo que dificulta establecer su eficacia [49][50].  Sin embargo, existe evidencia de que Micofenolato puede inducir remisión completa o parcial en SN resistente a corticoides y ciclosporina por lo que se sugiere su uso en estos pacientes, en monoterapia o asociado a corticoides. La importante ventaja sobre anticalcineurínicos es su ausencia de nefrotoxicidad [9][38].

La dosis de 600 mg/m2/12 horas asociado a prednisona se ajusta para niveles terapéuticos (C0) entre 2.5-5 ng/ml. La concentración es variable y dependiente de la dosis del fármaco, de las proteínas plasmáticas, de la función renal, de la variabilidad individual en su farmacocinética y de las interacciones medicamentosas, especialmente anticalcineurínicos. Los efectos secundarios más importantes son las infecciones y los síntomas gastrointestinales. La sustitución de Micofenolato Mofetilo por Micofenolato sódico a dosis 432 mg/m2/12horas puede mejorar la tolerancia digestiva.

Los efectos secundarios y su importante repercusión sobre el metabolismo óseo y el crecimiento en el niño limitan su uso en el SNCR no genético y no existen evidencias científicas de su utilidad en el SN genético [9]. Se puede considerar su uso en combinación con ciclosporina o micofenolato en SNCR refractario a ciclosporina [38]. En un estudio sobre 78 niños con SNCR tratados con metilprednisolona a dosis 30 mg/kg o dexametasona i.v. asociada a prednisona oral 2 mg/kg/días alternos, se observó una tasa de remisión completa del 34 % y parcial del 13 % [51][52]. La remisión sostenida ha mostrado ser mayor en pacientes tratados con ciclosporina y metilprepnisolona i.v. comparados con ciclosporina más prednisona oral en un estudio retrospectivo de 52 pacientes [53]. 

Es un anticuerpo monoclonal con especificidad contra el antígeno CD20 de la superficie celular de los linfocitos B, aunque algunas células T también expresan CD20. El mecanismo de acción en el SN es desconocido, aunque recientemente se ha observado que rituximab puede modular la función podocitaria independientemente de sus efectos inmunomoduladores, preservando la expresión de esfingomielina fosfodiesterasa (SMPDL-3b) [54].

Se ha utilizado a dosis de 375 mg/m2 /semana con amplia variabilidad entre 1 y 4 dosis [55]. En la literatura se han publicado series de casos que muestran que rituximab puede inducir remisión parcial o completa en niños con SNCR [56][57]. Los efectos secundarios son graves y pueden persistir tras suspender el fármaco: infecciones por gérmenes oportunistas, fibrosis pulmonar [58] y leucoencefalopatía multifocal progresiva [59] . Actualmente la evidencia de su eficacia en el SNCR es limitada por lo que no se recomienda de forma rutinaria [38].

El ofatumumab, es un anticuerpo monoclonal dirigido al antígeno CD20 expresado en las células B, excluyendo las células plasmáticas. Se une a CD20 a través de un epítopo diferente de rituximab con mayor avidez, promoviendo citotoxicidad dependiente del complemento en mayor grado. Actualmente, la experiencia en el tratamiento del SNCR se limita a una serie de 5 casos y se desconoce su relevancia en el tratamiento de SN [60][61].

Véase Aféresis Terapéutica

El recambio de plasma (RP), la inmunoadsorción no selectiva (IA) y la IA selectiva (LDL-aféresis) se han utilizado en pacientes con SN nativo resistente a inmunosupresores y en la recurrencia en el injerto después del trasplante renal. La IA, respecto al RP, permite procesar mayor cantidad de plasma por sesión y presenta menor incidencia de efectos secundarios, lo que supone una ventaja especialmente en pediatría [62]. Todas las técnicas de aféresis son coadyuvantes al tratamiento inmunosupresor y no permiten su retirada [63]. En la actualidad, el RP sigue siendo la principal modalidad de tratamiento en la recidiva de la enfermedad postrasplante renal.

En el SNCR nativo, se ha utilizado la IA en sus dos modalidades: no selectiva (columnas Immunoadsorba®, Immuno-sorba® o Ig-Therasorb®) y selectiva (LDL-aféresis). El uso de IA no selectiva se fundamenta en la eliminación de la circulación de factores circulantes responsables de la enfermedad, mientras que el objetivo de la LDL-aféresis, es reducir la hipercolesterolemia y secundariamente la proteinuria. Existe mayor experiencia con LDL-aféresis que con IA selectiva [62]

La LDL-aféresis se ha utilizado con mayor frecuencia en población japonesa. En una revisión de 15 pacientes con ECM resistente a corticoides tratados con LDL-aféresis se mostró reducción de la proteinuria en once casos. La mayoría de los pacientes recibieron sesiones con volumen de intercambio de 3-4 L por sesión, en los primeros 6 meses desde el diagnóstico, con frecuencia de 2 sesiones por semana y un promedio de 910 sesiones [64].  Muso y col.  mostraron  remisión en 4 de 7 pacientes con GESF tratados [65]. El mismo autor publicó el estudio observacional (POLARIS) sobre 28 pacientes con GESF resistente, seguidos de forma prospectiva durante 2 años. El 42,9% de los pacientes obtuvo un resultado favorable, definido como proteinuria menor de 1 gr / día [66].

La IA no selectiva se ha utilizado con menos frecuencia en SNCR nativo. Se han publicado series de casos y casos aislados refractarios con resultados variables sobre la reducción de la proteinuria. En pacientes que responden se observa recaída de la proteinuria al suspender el tratamiento.  En 9 niños con GESF y 2 con recaída postrasplante tratados previamente con recambios plasmáticos, la IA con Immuno-sorbe TR-350 consiguió reducir la proteinuria en respuesta completa o incompleta en 6 casos [67].

En la GESF recurrente postrasplante, un metanálisis con 423 pacientes, analiza los resultados del tratamiento con recambios plasmáticos y rituximab. Se observó remisión en un 71 % de pacientes tratados y se identificaron factores relacionados con falta de respuesta: proteinuria superior a 7 g, sexo femenino, retraso de tratamiento de 2 semanas desde la aparición de la proteinuria [68].

El papel de la inmunoadsorción en el manejo de la recurrencia postrasplante y su mecanismo de acción no está aclarado. La mayoría de los pacientes tratados son refractarios a recambios plasmáticos utilizados previamente, lo que dificulta la comparación de la eficacia entre ambas técnicas.  En un estudio sobre 20 pacientes tratados con IA, se midieron los niveles de suPAR en el eluido de las columnas.  En todos los casos se observó reducción de la proteinuria, pero la concentración de suPAR en el eluido fue muy baja, se desconoce si por insuficiente adsorción a las columnas o por destrucción de suPAR durante el proceso de elución [69].

La supervivencia renal del injerto en pacientes con SNCR está condicionada por la recurrencia postrasplante. Los factores más importantes asociados con el riesgo de recurrencia son: la rápida progresión a fallo renal, el inicio precoz de la enfermedad, alto grado de proteinuria e hipoalbuminemia y origen no genético del SN. Otros factores asociados son la gravedad histológica y la proliferación mesangial, el trasplante de donante vivo y la nefrectomía pretrasplante. Se ha observado un 40 % de recurrencia en pacientes nefrectomizados frente al 16 % en pacientes que conservan riñones nativos. Este hecho podría reflejar una mayor gravedad de la enfermedad en los pacientes que requieren nefrectomía, o bien la capacidad del riñón nativo para adsorber factores de permeabilidad liberados postrasplante [70].

El riesgo de recidiva en el primer injerto del 50 %, se multiplica en segundos y siguientes trasplantes, con tasas del 80 y más del 90 % en segundos y terceros trasplantes [71]. La recurrencia de GESF postrasplante supone un riesgo relativo de pérdida del injerto de 2,25. Este riesgo puede ser aún mayor en pacientes con recurrencia precoz [72].

Los pacientes con SN genético requieren diálisis y trasplante renal a los 10 años del diagnóstico en un 50 % de casos.  Sin embargo, el riesgo de recurrencia es muy bajo comparado con los pacientes con SNCR primario no genético y corticorresistencia tardía, que muestran un riesgo del 47 % y 80% respectivamente [73]. No obstante, se ha descrito recurrencia precoz y tardía postrasplante en pacientes con SN por mutaciones de la podocina tanto en homocigosis como en heterocigosis (sin anticuerpos anti-podocina detectados) y en dos casos con síndrome de Frasier y mutación ACTN4 [74][75].

Los datos de registros como NAPRTCS, USRDS y RADR sugieren que no existen diferencias entre la tasa de recurrencia en el injerto procedente de donante vivo o donante fallecido.  Por el contrario, en el registro australiano, el trasplante de donante vivo es un factor de riesgo independiente para la recidiva [76][77][78][79]. Actualmente, la elección del donante en el SNCR cuenta con el estudio genético como herramienta de decisión y plantea dos escenarios: SNCR no genético y SNCR monogénico y hereditario. 

En pacientes con SNCR no genético, el alto riesgo de recidiva desaconsejaría la donación de vivo, a menos que la familia, bien informada, esté dispuesta a asumir el elevado riesgo de recidiva y pérdida del injerto.   

La consideración de trasplante de donante vivo en pacientes con SN genético y hereditario requiere  una cuidadosa planificación según el defecto genético y el modo de herencia. Si la mutación genética es conocida en el receptor, la donación de vivo solo puede ser considerada si se descarta la mutación en el donante potencial en un estudio genético. En mutaciones autosómico recesivas, se desconoce el efecto de la reducción de masa renal sobre el riesgo del desarrollo de la enfermedad en el donante portador heterocigoto. En mutaciones autosómico dominantes, dado que la penetrancia es incompleta, no se puede considerar donante potencial a un miembro de la familia hasta descartar la presencia de la mutación, por el riesgo de desarrollo de la enfermedad en el donante tras la reducción de masa renal y por la posibilidad de la implantación de un riñón no óptimo en el receptor. No se recomienda la donación de vivo en familias con historia sugestiva de enfermedad hereditaria sin defecto genético identificado [9].

La recurrencia postrasplante del SN es la manifestación prototipo de síndrome nefrótico determinado por un factor de permeabilidad circulante. El protocolo de tratamiento no está uniformemente establecido, pero los mejores resultados se obtienen combinando aféresis precoz, intensiva y mantenida para conseguir remisión sostenida (recambio plasmático o inmunoadsorción con proteína A), inmunoglobulinas IV, ciclosporina a altas dosis y rituximab [72].

El SNCR es una entidad que engloba un conjunto de enfermedades determinadas por mecanismos inmunológicos y genéticos que afectan al podocito y la barrera de filtración glomerular.  En conjunto se caracterizan por la falta de respuesta al tratamiento inmunomodulador, la evolución a fallo renal y la morbilidad secundaria a las complicaciones del estado nefrótico. 

El avance en el conocimiento de la base genética y molecular de las alteraciones estructurales e inmunológicas de la barrera de filtración glomerular, ha mejorado la elección de la mejor estrategia terapéutica y amplía la posibilidad de la investigación de nuevas terapias basadas en la patogenia.

La heterogeneidad, variabilidad y baja prevalencia del SNCR, suscita la necesidad de registros multicéntricos que generen evidencias científicas sólidas para el manejo de los pacientes.  

El estudio genético de los candidatos a trasplante renal permite individualizar la elección del donante y minimizar el riesgo de enfermedad para el donante y receptor.