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Nefropatías congénitas y hereditarias
Cistinosis
  • Gema Ariceta1 en representación del Grupo T-CiS.bcn 2

1. Servicio de Nefrología Pediátrica.  Hospital Universitari Vall d’Hebron.  Universidad Autónoma de Barcelona. Barcelona

2. Grupo de Trabajo multidisciplinar para el tratamiento de los pacientes con cistinosis y su transición desde las unidades pediátricas a las de adultos. Barcelona T-CiS.bcn (Juan Antonio Camacho.  Servicio de Nefrología  Pediátrica.  Hospital San Joan de Déu. Barcelona, Matilde Fernández-Obispo. Servicio de Nefrología Pediátrica.  Hospital Universitari Vall d’Hebron.  Barcelona. Aurora Fernández-Polo. Servicio de Farmacia.  Hospital Universitari Vall d’Hebron.  Barcelona, Josep Gamez. Servicio de Neurología. Hospital Universitari Vall d’Hebron.  Barcelona , Judit García-Villoria. Servicio Bioquímica y Genética Molecular.  Sección de Errores Congénitos del Metabolismo. Hospital Universitari Clínic. IDIBAPS y CIBERER, Barcelona , Enrique Lara Monteczuma. Servicio de Nefrología Pediátrica.  Hospital Universitari Vall d’Hebron.  Barcelona, Pere Leyes. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitari Clínic. Barcelona,  Nieves Martín-Begué Servicio de Oftalmología. Hospital Universitari Vall d’Hebron.  Barcelona , Federico Oppenheimer Servicio de Nefrología y Trasplante Renal. Hospital Universitari Clínic. Barcelona, Manel Perelló. Servicio de Nefrología.  Hospital Universitari Vall d’ Hebron.  Barcelona, Guillem Pintos-Morell. Unidad de Nefrología Pediátrica.  Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona,  Barcelona,   Roser Torra. Servicio de Nefrología.  Fundació Puigvert.  AIRG-E. Redinren.  Barcelona,  Anna  Vila Santandreu . Servicio de Nefrología Pediátrica.  Hospital San Joan de Déu. Barcelona, Ana Güell. Product affairs. Orphan  Europe - Grupo Recordati  (Spain),

 

Fecha actualización: 13/05/2021 00:00:00
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INTRODUCCIÓN

La cistinosis es una enfermedad minoritaria grave, de transmisión autosómica recesiva, con incidencia de 1 /100.000-200.000 nacidos vivos, causada por mutaciones bialélicas del gen CTNS, que codifica la cistinosina, un cotransportador lisosomal cistina/protón. Se caracteriza por el depósito progresivo y sistémico de cistina intralisosomal y se manifesta precozmente con afectación renal y cristales corneales [1] [2]. En ausencia de tratamiento específico, evoluciona al fallo renal a los 10-12 años de edad y afecta progresivamente a todos los órganos, lo que conduce a elevada morbi-mortalidad y a esperanza de vida limitada [1]. La cistinosis es la primera causa del síndrome de Fanconi hereditario, que se ha relacionado no solo con el depósito de cistina, sino también con las alteraciones que la ausencia de cistinosina induce en los procesos de autofagia, función mitocondrial y estrés oxidativo de la célula tubular [3]. La historia natural de la cistinosis se ha transformado gracias al diagnóstico precoz, al tratamiento específico con cisteamina y al éxito de los programas de trasplante renal (TxR) en niños y adolescentes [4] [5]. A largo plazo, el tratamiento sostenido con cisteamina ha conseguido retrasar la edad del fallo renal, disminuir la severidad y frecuencia de la afectación extrarrenal, y paralelamente, aumentar la expectativa de vida de los pacientes más allá de la quinta década [6] [7] [8]. En la actualidad, hay más pacientes adultos que pediátricos, y la cistinosis ha trascendido del ámbito pediátrico a la medicina del adulto [4] [6].
El control de la cistinosis es complejo por su gravedad, su naturaleza multisistémica y por precisar un tratamiento con múltiples fármacos de régimen posológico muy estricto. El diagnóstico precoz, la administración temprana de cisteamina y la adherencia al tratamiento, condicionan la morbilidad y el pronóstico vital  [6][7][8]. Pese a ello, el cumplimiento terapéutico, que suele ser adecuado en el niño, tiende a disminuir en el adolescente y en el adulto [7][8][9]. Paralelamente, cuando el paciente alcanza la edad adulta, suele ser transferido [2] desde el centro experto pediátrico hacia el hospital local con experiencia limitada en cistinosis, a la par que progresan las manifestaciones sistémicas y la complejidad de la enfermedad [2][4][9]. Este fenómeno es conocido en otras patologías renales crónicas de debut pediátrico y subraya la necesidad de implementar estrategias de transición y promover el autocuidado del paciente [10].
Se estima que en España hay diagnosticados unos 60 pacientes con cistinosis (más de la mitad adultos, y/o portadores de un TxR), que se controlan en más de 20 centros hospitalarios diferentes [7]. En el 2013, se creó el  grupo multidisciplinar de trabajo de Barcelona para la transición en cistinosis de Barcelona (T-CiS.bcn) que reunía un equipo  de expertos en la enfermedad, con el objetivo de elaborar unas recomendaciones clínicas prácticas dirigidas a la promover y mejorar la atención integral de la cistinosis [9] y la transición del adolescente a los servicios de adultos [10].  El manuscrito actual es una actualización del documento original [9], que representa  una valiosa herramienta de soporte para los profesionales de la salud que atienden a  pacientes con cistinosis, con el fin de  reducir el impacto de la enfermedad, mejorar la calidad de vida y aumentar la supervivencia, siguiendo las directrices de las Sociedades Internacionales de Nefrología (ISN) y Nefrología pediátrica (IPNA) [11]

ETIOPATOGENIA

La cistinosis es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por las mutaciones con pérdida de función del gen CTNS (cromosoma 17p13), que codifica la cistinosina [12]. La cistinosina es una proteína transmembrana del lisosoma con función de cotransportador específico cistina/proton que permite la salida de  cistina (dímero del aminoácido cisteína tras un proceso de oxidación) desde el lisosoma al citoplasma celular [1-3]. En ausencia de cistinosina se produce un depósito progresivo de cistina intralisosomal que constituye el principal marcador diagnóstico de la cistinosis [1]. Se estima una incidencia anual de 1/100.000-200.000 recién nacidos y una prevalencia de 1-9/1.000.000 de población [2]. La mutación más frecuente en el gen CTNS en población occidental es una deleción de 57 Kb que incluye también al gen CARKL que codifica el enzima sedoheptulokinase [2][13], observándose también en población española en un 34% de los pacientes [14]. La cistinosis nefropática se suele asociar con dos mutaciones severas o truncantes del gen CTNS, que afectan al promotor, la secuencia principal, las regiones transmembrana o no-transmembrana, incluyendo pequeñas deleciones/inserciones, o mutaciones de tipo missense o splicing [1].
En el interior del lisosoma, el aminoácido cisteína se oxida y forma cistina, que es un compuesto poco soluble. En pacientes con cistinosis se produce un acúmulo de cistina que precipita en forma de cristales en todas las células del organismo, especialmente en tejido renal y ocular [15]. Estudios recientes han demostrado que la alteración de la célula tubular no se debe únicamente al acúmulo de cristales, sino que también la ausencia de cistinosina se asocia con un aumento de la apoptosis celular, presencia de mitocondrias alteradas y un aumento del estrés oxidativo, que conducen a alteraciones de la proliferación y función de la célula tubular [16][17][18][19][20][21][22][23][24][25][26][27][28][29]. Otros mecanismos patogénicos involucrados son de tipo inflamatorio [3][20] y de sobrecarga o «estrés de retículo endoplásmico», que conducen finalmente a la muerte celular [21] [22].

CLÍNICA

La cistinosis es una enfermedad multisistémica [22][23], siendo el riñón y el ojo los primeros órganos afectados. Se han descrito tres formas clínicas: cistinosis nefropática infantil (OMIM#219800) que es el subtipo más grave y de aparición precoz; cistinosis nefropática juvenil (OMIM #219900) que es un subtipo menos grave, de debut juvenil o tardío, y de gravedad intermedia y la cistinosis no-nefropática o del adulto (OMIM#219750), con afectación ocular exclusiva [24]. No obstante, en la práctica clínica, se diferencian dos subtipos principales: cistinosis nefropática de debut en la primera infancia con síndrome de Fanconi severo, que representa el 95% de todos los casos y cistinosis no-nefropática de debut tardío, que aparece en el joven o adulto, con afectación renal y/o ocular, que representa menos del 5% del total de afectos. En algunos pacientes, la afectación ocular puede preceder en años a la afectación renal [25].

AFECTACIÓN RENAL Síndrome de Fanconi

El cuadro clínico típico en el debut de la enfermedad consiste en la aparición de un síndrome de Fanconi severo que evoluciona a enfermedad renal crónica (ERC) (Figura 1). Es característico que la tubulopatía se manifieste en el segundo semestre de la vida, tras un intervalo libre de síntomas [2][9][24]. Los recién nacidos afectos son aparentemente normales, si bien es posible detectar alteraciones urinarias muy precoces (orina alcalina con glucosuria y/o proteinuria) precediendo a los síntomas [26]. La cistinosis representa la causa más frecuente de síndrome de Fanconi de etiología genética [24] y en lactantes debe ser considerada en primer lugar en el diagnóstico diferencial. No obstante, se han descrito casos de pacientes con cistinosis que se manifestaron con cuadros atípicos no sugerentes de síndrome de Fanconi sino de tubulopatía distal, tales como diabetes insípida nefrogénica o síndrome de Bartter. De ahí que sea importante considerar el diagnóstico de cistinosis en cualquier lactante con una tubulopatía compleja, sobre todo, si presenta afectación del crecimiento y el paciente es anoréxico [1]. El diagnóstico diferencial debe contemplar la posibilidad de una tubulopatía proximal secundaria [27][28]. La gravedad del síndrome de Fanconi asociado a cistinosis requiere de un riguroso tratamiento con frecuencia muy complejo [29] (Tabla 1).

Enfermedad renal crónica

A partir de los dos años de edad, en ausencia de tratamiento específico, se produce una afectación glomerular progresiva con descenso del filtrado glomerular (FG) y aumento de la creatinina plasmática a partir de los 4-6 años, con evolución a ERC avanzada [1][2] [23]. Paralelamente, suele atenuarse el síndrome de Fanconi y en consecuencia, es posible reducir los suplementos hidroelectrolíticos (Tabla 1). En ausencia del tratamiento farmacológico específico con cisteamina, la edad media de aparición de fallo renal es 9,2 años. En las series más contemporáneas, que incluyen pacientes tratados precozmente con cisteamina, se observa un retraso en la progresión de la enfermedad renal con inicio de tratamiento renal sustitutivo (TRS) alrededor de los 13 años [5], si bien en la actualidad, se observa un porcentaje creciente de pacientes que continúan con tratamiento médico de la ERC después de la adolescencia [6][8].
Existen formas de cistinosis atenuada o de debut tardío, que se manifiestan en la adolescencia o en adultos jóvenes como una enfermedad glomerular con proteinuria y sin síndrome de Fanconi, aunque ocasionalmente con datos sugestivos de tubulopatía proximal. Habitualmente, los pacientes también presentan manifestaciones oculares de la enfermedad que pueden ser poco sintomáticas [25] (Figura 1).
La biopsia renal, aunque no es necesaria para el diagnóstico, demuestra lesiones inespecíficas de glomeruloesclerosis y otras más características como irregularidades en el «borde en cepillo» de la célula tubular proximal, lesiones en «deformidad en cuello de cisne» y ocasionalmente depósitos de cristales de cistina y podocitos gigantes multinucleados [1][3][16][24].

Diálisis

El tratamiento renal sustitutivo (TRS) de elección en la cistinosis es el TXR, ya que la enfermedad no recurre en el injerto. No obstante, la limitación de órganos o el diagnóstico tardío condiciona el inicio de diálisis en muchos casos. Según el registro NAPRTCS el 1,4% de los pacientes < 18 años que iniciaron diálisis crónica padecían cistinosis [30]. Por otro lado, en el registro europeo ESPN/ERA-EDTA Registry un 0,9% de los pacientes < 20 años con TRS padecían cistinosis. En Europa, la diálisis peritoneal representó la modalidad inicial más frecuente (39,6%), seguido por el TxR preventivo (35,1%). Un 17,9% de los pacientes recibió hemodiálisis  [5]
El síndrome de Fanconi puede persistir tras el inicio de diálisis, lo que incide en la prescripción dietética del agua y la dieta del paciente y en la necesidad o no de administrar otros fármacos como los quelantes de fósforo. Aunque la pérdida salina urinaria y la poliuria suelen disminuir en la ERC avanzada, es posible que el paciente continúe necesitando suplementos hidroelectrolíticos y carnitina (Tabla 1). Raramente, la gravedad del síndrome de Fanconi justifica realizar nefrectomía de los riñones nativos [31]. Por otro lado, es característico que muchos pacientes con cistinosis en diálisis presenten afectación extrarrenal que requiere la intervención de otros especialistas de manera integrada (ver apartado de afectación extrarrenal), lo que puede representar un reto para el nefrólogo responsable [32].

Trasplante renal

Como se ha comentado, el TRS de elección en la cistinosis es el TxR. La indicación de nefrectomía bilateral previa al trasplante puede considerarse en pacientes con poliuria severa, si bien no es rutinaria en todos los centros. Las células del injerto no portan el defecto lisosomal y por ello la enfermedad no recurre en el órgano trasplantado. Sin embargo, es posible observar depósitos intersticiales de cristales de cistina, que representan leucocitos del receptor y no tienen significado patológico [21]. El trasplante de donante emparentado también es curativo y los portadores heterocigotos de la mutación de CTNS pueden ser donantes adecuados ya que no padecen la enfermedad [4][6][33].
Existen datos indirectos de pacientes con cistinosis y fallo renal avanzado y de registros internacionales que sugieren la conveniencia de realizar un TXR preventivo en esta entidad, sobre todo cuando exista un donante vivo disponible [4], evitando el inicio de diálisis  [5]. Por ello, la indicación de TXR se establece cuando el FG es < 20ml/min/1,73 m2, algo más precoz que en patología renal de otro origen [1].
En EE. UU. (USRDS 2013), la edad media de los pacientes con cistinosis en el primer TxR es de 13,8 años (rango 2-24), cifra que no ha variado en las últimas décadas. De ellos, un 32,4% recibieron un TxR preventivo [34]. Así mismo, los datos del Registro Europeo (ESPN/ERA-EDTA Registry) muestran un porcentaje similar del 35,1% trasplantados prediálisis, porcentaje mucho más elevado que en otras nefropatías  [5] (17,1%). Del global de pacientes con cistinosis en TRS, un 85% eran trasplantados renales. Respecto al tipo de donante, en EE. UU., un 54% de los pacientes recibieron un órgano de donante vivo y un 46% de donante cadáver [34]. De modo similar en Europa, el 48,9% recibieron un trasplante de donante vivo  [5].
Es de destacar que la duración del injerto renal funcionante en los pacientes con cistinosis es superior que el observado en la población trasplantada por otra causa  [5] [35].

AFECTACIÓN EXTRARRENAL

El mejor pronóstico y el aumento de la supervivencia de los pacientes con cistinosis ha permitido conocer la afectación multiorgánica de la enfermedad [4][6][8][32] (Figura 1).

Afectación ocular 

La afectación ocular en la cistinosis es universal. La presencia de cristales de cistina en la córnea es un criterio diagnóstico de esta enfermedad [36], si bien su ausencia antes del primer año de vida no excluye que el paciente padezca cistinosis [1].
El depósito de cistina en la córnea es una de las manifestaciones más precoces de la cistinosis (Figura 1). Los cristales están ausentes al nacimiento, pero pueden observarse en niños de pocos meses de vida [1]. Inicialmente, se depositan en las capas superficiales de la córnea periférica, pero progresivamente afectan a todas las capas y extensión de la córnea. Sin tratamiento, hay una inexorable progresión del depósito de cristales en la córnea, que aumenta con la edad. La consecuencia del depósito es la fotofobia, que puede ser muy incapacitante, y la alteración en la sensibilidad corneal. Con el tiempo, se producen erosiones corneales recidivantes y edema estromal, que pueden provocar disminución de la agudeza visual. En casos no tratados y con afectación grave, se ha descrito depósito de calcio en la membrana de Bowman o queratopatía en banda, que cuando afecta al eje visual provoca disminución de visión [37].
Los cristales de cistina también se depositan en otras estructuras oculares como la conjuntiva, cámara anterior, iris, cuerpo ciliar, coroides y retina. La afectación retiniana provoca una degeneración de los fotorreceptores, principalmente de los bastones, que altera el campo visual periférico y la visión nocturna, pero que puede reducir la visión central. Más raramente, se han descrito sinequias posteriores, adherencia del iris a la cápsula anterior del cristalino y neovascularización de la córnea periférica [38][39]. Por otro lado, se observa disminución de la producción de lágrimas y ojo seco, junto con manifestaciones neuro-oftalmológicas (papiledema y oftalmoplejía) secundarias al aumento de la presión intracraneal descrito en esta enfermedad [4]. En las formas tardías de la enfermedad, la presencia de cristales puede no ser detectada hasta la edad adulta [25].

Crecimiento y desarrollo. Enfermedad mineral-ósea

El retraso de crecimiento constituye un síntoma clásico de cistinosis y con frecuencia representa el motivo de consulta precoz [39]. En relación con otros pacientes con ERC, los afectos de cistinosis tienen un riesgo aumentado de hasta 11 veces de presentar deformidades óseas, de necesitar cirugía ortopédica y de alcanzar talla baja [2][39][40]. El mecanismo subyacente es multifactorial, aunque se relaciona con la gravedad del síndrome de Fanconi y frecuentemente con hipofosfatemia, hipocalcemia y disminución de hormona paratiroidea. La concurrencia de acidosis metabólica, hiponutrición, pérdidas digestivas y renales aumentadas y la ERC conducen a un hipocrecimiento que puede ser muy grave [40][41], en el que se observa una mineralización alterada y un aumento en la reabsorción ósea [40].  Así mismo, los pacientes presentan alteraciones endocrinas (ver apartado afectación endocrina) y raramente un déficit primario de secreción de hormona de crecimiento (GH) [42].
Los pacientes con cistinosis no controlados adecuadamente son los que presentan una estatura inferior [39]. Clásicamente, la talla adulta descrita en pacientes con tratamiento subóptimo es de 144 cm y el peso de 45 kg (25 cm y 25 kg por debajo de la media de la población normal, respectivamente) [1][4]. En las series más recientes, con mejor control terapéutico, se observa menor retraso estatural [8] y un impacto favorable del tratamiento sobre los mecanismos reguladores del crecimiento [43]. No obstante, un 27% de pacientes con cistinosis trasplantados y un 44% en diálisis continúan presentando talla baja en la actualidad  [5].
La administración precoz de GH mejora la talla, si bien la respuesta terapéutica suele ser inferior a la observada en ERC de otro origen, pese al control óptimo de la enfermedad. La GH constituye una herramienta terapéutica esencial en esta enfermedad, tanto por su efecto sobre el crecimiento en longitud como por su efecto anabólico [40] [44]
En cistinosis se desarrolla una enfermedad ósea metabólica característica causada por distintos factores: el depósito de cristales de cistina en hueso, la mineralización deficiente, el raquitismo de origen renal [24] y la ERC per se [45]. También se han descrito anomalías óseas atribuidas a un déficit de cobre, posiblemente secundario al síndrome de Fanconi de larga duración [46]. Por ello, es frecuente detectar osteopenia, especialmente en los trasplantados, también en relación con otras alteraciones endocrinas de la enfermedad (ver apartado afectación endocrina) y potencialmente con el tratamiento [23] [47]. En algunos casos, se detecta fragilidad ósea y mayor riesgo de fracturas [32]. En la actualidad, se admite que la cistinosis se asocia con una enfermedad ósea metabólica característica [40] que además de los factores ya descritos se explica por la presencia de miopatía, alteraciones hormonales, por causas yatrogénicas y también por el propio impacto que el déficit de cistinosina produce a nivel del osteoblasto/osteoclasto [47].

Afectación endocrina

Las manifestaciones endocrinas se producen por destrucción de las glándulas afectas debida a los depósitos de cistina; su incidencia y edad de aparición están asociadas a la instauración del tratamiento específico con cisteamina [2][4][8].
El hipotiroidismo primario es la complicación endocrinológica más frecuente [4][23], es de curso progresivo y requiere tratamiento crónico con levotiroxina [1][4][8]. La diabetes mellitus se caracteriza por una alteración progresiva de la secreción de insulina [48], con inmunología negativa y requiere tratamiento con insulina [2]. Se observa en pacientes trasplantados que reciben corticosteroides [23]. En los varones se produce hipogonadismo primario y la azoospermia es constante [2][4][48]. Recientemente, se ha demostrado que la espermatogénesis está preservada a nivel testicular en algunos pacientes, lo que ha permitido la parternidad de varones con cistinosis utilizando técnicas de reproducción asistida [49]. En las mujeres, sin embargo, ni el hipogonadismo ni la infertilidad son prevalentes, por lo que las pacientes afectas pueden tener hijos [2][4], aunque existe un riesgo aumentado de prematuridad  [50] y mayor riesgo obstétrico asociado con la situación clínica de las mujeres con cistinosis [51].

Afectación cardiovascular

La aparición de dislipemia y calcificación vascular por la propia cistinosis y por la ERC per se representan factores de riesgo cardiovascular aumentado [2][4][23][31][41]. Un 42% de los pacientes desarrollan hipertensión arterial habitualmente post-trasplante. También se han descrito aneurismas aórticos y afectación de los vasos coronarios, así como cuadros de cardiomiopatía asociados con el depósito de cristales de cistina en miocardio [31]. En pacientes adultos se recomienda el despistaje de cardiopatía isquémica [4].

Afectación neurológica

La cistinosis se asocia con alteraciones de la estructura cerebral y aumento de los niveles de cistina en distintas áreas del sistema nervioso y tejido muscular [4][6][31][51][52]. En general, las complicaciones neurológicas empeoran el pronóstico de la enfermedad:

1) Miopatía progresiva isquémica [4][31][51][52][53][54][55] de predominio distal, de inicio en las manos, Se objetiva además una pérdida de masa muscular con posterior afectación de la capacidad ventilatoria y dificultades en la deglución. Algunos autores atribuyen la debilidad muscular que presentan los pacientes al déficit de carnitina [28]
Se ha descrito un descenso en la fuerza muscular en pacientes con inicio retardado del tratamiento con cisteamina, así como en pacientes adultos con escasa actividad física y con dificultades en la deglución [56].

2) Afectación del sistema nervioso central (SNC) [4][31] sobre todo en pacientes con tratamiento subóptimo con cisteamina:
De presentación aguda: epilepsia, ictus, encefalopatía, cefalalgia [54][55][57]. De presentación subaguda/progresiva: hipertensión endocraneal, atrofia cerebral, ataxia, piramidalismo, trastornos en la marcha, calcificaciones en los ganglios basales y periventriculares, desmielinización de la sustancia blanca, deterioro mental [58][59][60][61][62][63][64][65][66].

Alteraciones neurocognitivas: En pacientes con cistinosis, se ha descrito un perfil específico de alteraciones en la integración visuo-motora, la memoria visual, la atención sostenida, la planificación, la velocidad de procesamiento motor y en el cálculo aritmético. En consecuencia, presentan una incidencia significativa de dificultades sociales que podría justificar el fenotipo conductual de algunos de los pacientes. La inteligencia suele ser normal [67][68][69][70][71][72]


La detección precoz de complicaciones neurológicas en la cistinosis permite diseñar mejores estrategias terapéuticas, reducir el número de ingresos hospitalarios y mejorar la calidad de vida. La participación de un neurólogo ayudará a evaluar la capacidad funcional de los pacientes, detectando precozmente aquellas manifestaciones neurológicas que puedan afectar la autonomía en las actividades básicas de la vida diaria [8][31][32][54].

Miscelánea

La ubicuidad de la cistinosis se pone de manifiesto por sintomatología no específica, como la gastrointestinal, así como otras alteraciones de base genética como la intolerancia al calor y la hipoforesis entre otras. Así mismo, la naturaleza sistémica de la enfermedad explica la aparición progresiva de otra sintomatología clínica secundaria al depósito de cristales de cistina en los distintos órganos y sistemas, como se detallan a continuación (Figura 1):

Aparato digestivo [73]:
•    Nauseas, vómitos, epigastralgia, anorexia
•    Aumento de la secreción de gastrina (asociada con la toma de cisteamina)
•    Disminución de la salivación
•    Dificultad mecánica en la deglución
•    Retraso de vaciamiento gástrico y dismotilidad intestinal
•    Pseudo-obstrucción intestinal
•    Enfermedad inflamatoria intestinal

Hígado [32][74]:
•    Hiperplasia nodular regenerativa sin insuficiencia hepática
•    Hepatomegalia
•    Hipertensión portal no cirrótica con hiperesplenismo
•    Colestasis
•    Hipercolesterolemia

Piel [1][4]:
•    Hipopigmentación en piel y cabello por alteración de la melanogénesis
•    Alteraciones de la sudoración e intolerancia al calor

Médula ósea [4]:
•    Anemia
•    Coagulopatía por plaquetas disfuncionales

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la cistinosis se establece mediante los datos clínicos y se confirma con el diagnóstico bioquímico y molecular.

Diagnóstico clínico

Los signos guía son el síndrome de Fanconi my grave de aparición precoz y la detección de cristales corneales. Evolutivamente es posible observar afectación sistémica (Figura 1). En pacientes con formas menos graves, se observa fallo renal y proteinuria. Ocasionalmente, la visualización de cristales en córnea en pacientes adultos con ERC de causa no filiada conduce al diagnóstico de cistinosis [25]. La utilidad de la biopsia renal es limitada, pero puede ser de utilidad en presentaciones atípicas [2][30][31], siendo el diagnóstico genético de elección ante una sospecha clínica [2].

Diagnóstico bioquímico general

Se basa en la detección de trastornos hidroelectrolíticos, del equilibrio ácido-base y eventualmente de la función renal, característicos del síndrome de Fanconi [2][4][22].

Diagnóstico bioquímico específico

Consiste en la detección de niveles elevados de cistina intraleucocitaria en leucocitos totales [75]. En la actualidad, se aplican las técnicas de cromatografía líquida de alta presión-espectrometría de masas en tándem (HPLC-MS/MS) en muestra de granulocitos, que es la técnica más sensible [76][77]. Los valores de referencia son:
•    Individuo sano < 0,5 nmol hemicistina/mg proteína (los valores > 0,5 tienen significación diagnóstica y se recomienda repetir la determinación)
•    Individuo afecto sin tratamiento > 1 nmol 1/2 cistina/mg proteína (habitualmente > 2)
•    Individuo tratado con buen control terapéutico < 1 nmol hemicistina/mg proteína
Un valor normal de cistina intragranulocitaria en lactantes de corta edad no excluye el diagnóstico de manera absoluta. De ahí que en casos con alta sospecha de cistinosis, se recomiende realizar una segunda determinación a los 3-6 meses de la primera, cuando esta no sea concluyente [78] (Tabla 2).

Diagnóstico molecular

La cistinosis se confirma con la detección de mutaciones en homocigosis o heterocigosis compuesta en el gen CTNS. Se han descrito > 100 mutaciones diferentes y la más frecuente es la deleción ~57 kb de los primeros 10 exones, sobre todo en pacientes con ascendente nor-europeo. Las mutaciones puntuales se traducen en la ausencia de proteína o en una proteína truncada probablemente no funcional [2][22][23]. El diagnóstico genético de cistinosis está disponible en muchos centros (Tabla 3).
Consejo genético
Al tratarse de una enfermedad autosómica recesiva, la probabilidad de una familia con un hijo afecto, de tener un segundo hijo con cistinosis es del 25% [2]. El consejo genético incluye, en este caso, la información sobre las técnicas de diagnóstico prenatal y selección de embriones [79][80]. La probabilidad que tiene una mujer con cistinosis de tener un hijo afecto es muy bajo excepto en familias consanguíneas o poblaciones endogámicas [2].
El consejo genético suele incluir información referente a las asociaciones de pacientes y las estrategias institucionales en enfermedades minoritarias [80][81][82][83][84].

TRATAMIENTO Tratamiento sintomático de la afectación renal

Los objetivos del tratamiento incluyen el control del síndrome de Fanconi (Tabla 1) y sus complicaciones y el de los factores involucrados en la progresión del fallo renal [2][4][9]. En situación de fallo renal, es prioritario promover el TxR. Independientemente de la función renal, todos los pacientes deberán recibir tratamiento específico con cisteamina para la prevención y el control terapéutico de la enfermedad sistémica.
El tratamiento de la ERC seguirá las guías internacionales  [85][86][87]. En los pacientes trasplantados, se recomienda minimizar o evitar los corticoides [23].

Tratamiento específico con cisteamina (Tabla 2)  Cisteamina oral

El único tratamiento específico de la  cistinosis es la cisteamina oral. La cisteamina entra en el lisosoma mediante un transportador desconocido, fragmentando la cistina en cisteína y un compuesto cisteína-cisteamina, que de este modo salen del lisosoma a través del transportador de cisteína y del transportador lisina/arginina (PQLC2), respectivamente. La cisteamina demostró su capacidad quelante reduciendo el contenido de cistina de las células, mejorando significativamente el pronóstico de los pacientes [4][8][88].
El primer tratamiento farmacológico específico para la cistinosis fue Cystagon® (bitartrato de cisteamina oral en cápsulas duras), autorizado para uso clínico en la década de los 90, y que en la actualidad, se conoce como cisteamina de liberación inmediata [8][89][90][91]. En los últimos años, se ha desarrollado una fórmula de cisteamina de liberación retardada  (Procysbi®), aprobada por la agencia europea del medicamente en el año 2013, y en programa de uso compasivo en nuestro medio  [92][93][94].
La (Tabla 2) resume la posología y modo de administración de la cisteamina oral
La dosis de cisteamina oral se calcula en relación a la superficie corporal. La dosis se debe alcanzar de modo progresivo hasta una dosis máxima de 1,95 g/m2/día. Dosis más elevadas se relacionan con la aparición de efectos secundarios como dolor óseo, mialgia, estrías y la aparición de angioendoteliomatosis [8]

Beneficios terapéuticos: La cisteamina oral debe introducirse desde el momento del diagnóstico y mantenerse durante toda la vida. Cuando la adherencia es consistente, la cisteamina es capaz de deplecionar hasta un 95% los depósitos celulares de cistina [61]. La reducción de estos depósitos se correlaciona con la gravedad de la cistinosis [4][8][31]. Se ha demostrado que la cisteamina prolonga la vida del paciente, retrasa la progresión de la enfermedad renal y el inicio de tratamiento renal sustitutivo [2][4][8][95]. Así mismo, disminuye la gravedad y frecuencia de las manifestaciones extra-renales [4][8][31]. El pronóstico de la enfermedad está directamente relacionado con el inicio precoz y la duración del tratamiento. Incluso cuando el diagnóstico de cistinosis es tardío, la administración de cisteamina ha demostrado beneficios clínicos [4][8][95][96]. Aunque el síndrome de Fanconi no suele ser reversible con cisteamina [19], en algunos casos aislados de diagnóstico prenatal, la instauración de cisteamina en las primeras semanas de vida evitó la aparición de tubulopatía [26].
Los efectos secundarios de la cisteamina oral son la halitosis producida por los metabolitos de degradación que contienen compuestos sulfúricos volátiles [8][97], que contribuyen a una pobre adherencia en adolescentes y adultos [7]. Otros efectos secundarios son la aparición de rash cutáneo, hipertermina, letargia, neutropenia, convulsiones y molestias gastrointestinales [98], que pueden aminorarse iniciando el tratamiento de modo gradual [8]
Monitorización del tratamiento con cisteamina oral 
La base del tratamiento consiste en la depleción de cistina intralisosomal, que en la práctica clínica, se refleja en la reducción de los niveles de cistina intragranulocitaria, con un objetivo terapéutico óptimo fijado por debajo de 1 nmol de hemicistina/mg de proteína. En la (Tabla 3) se describe el procedimiento de la extracción de niveles en relación con el tratamiento administrado.  
Se recomienda monitorizar los niveles al inicio del tratamiento y mensualmente tras los cambios en la dosis prescrita. En pacientes en seguimiento con niveles estables, se recomienda la monitorización cada 6 meses. Así mismo, de modo individualizado, se aumentará la frecuencia de monitorización en aquellas situaciones de cambios clínicos significativos como el inicio de diálisis [99] o tras el TXR [8].

Tratamiento oral en situaciones especiales Enfermedad renal crónica, diálisis y trasplante

No existe una correlación entre el FG y los niveles de cisteamina en plasma, por lo que no se precisa ajuste de dosis por función renal, sino que la dosis prescrita del fármaco se debe ajustar a la cuantificación de los niveles de cistina intragranulocitaria. Tampoco se precisa ajustes por síndrome de Fanconi  [8]

Embarazo y lactancia

Aunque no existen datos suficientes, se ha observado en animales una toxicidad reproductiva y efectos teratogénicos de la cisteamina [100]. Por ello, está contraindicada durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Se recomienda la planificación familiar en mujeres en edad reproductiva. Además, debe evitarse su administración durante la lactancia [92][93][94].

Cisteamina tópica (gotas oftálmicas) 

El tratamiento específico de la afectación ocular de la cistinosis requiere, además de la cisteamina oral, la administración de cisteamina tópica en forma de gotas oftalmológicas. La estrategia terapéutica oftalmológica [32][36][37] distingue entre:

Afectación de estructuras corneales

Los depósitos de cristales de cistina deben tratarse con la administración tópica de cisteamina dado que la córnea es una estructura avascular y como consecuencia el fármaco oral no es eficaz a nivel de córnea [36][37][101][102][103]. La prescripción recomendada se indica en la (Tabla 3)
Clásicamente, los colirios utilizados se basaban en fórmulas magistrales de tipo acuoso, elaboradas por los servicios de farmacia hospitalaria. La recomendación posológica de instilar una gota en cada ojo durante las horas de vigilia a lo largo de toda la vida, es en la práctica de muy difícil cumplimiento, sobre todo en niños pequeños. Los resultados obtenidos en series de pacientes tratados en centros de referencia demuestran las limitaciones de las fórmulas oftalmológicas acuosas [104][105].
En los últimos años, se han desarrollado formulaciones oftálmicas viscosas para conseguir una mayor permanencia de la cisteamina en contacto con la superficie ocular y poder disminuir la frecuencia de instilación con igual eficacia [106]. En el año 2017, Cystadrops®(cysteamine ophthalmic solution 0.37%) fue aprobado para el tratamiento de la cistinosis ocular por la EMA, y en el año 2020, por la FDA [107][108]. Estudios a largo plazo han demostrado una disminución de la fotofobia a partir de 3 meses y una tendencia a la disminución del depósito de cristales hasta los 27 meses de tratamiento, con estabilización posterior [109].  

Afectación de estructuras no corneales

La cisteamina oral es eficaz sobre la retina y otras estructuras oculares. La incidencia de retinopatía ha disminuido por el uso sistémico de cisteamina. La frecuencia y gravedad de las manifestaciones oftalmológicas no corneales están directamente relacionadas con la adherencia al tratamiento oral con cisteamina, con riesgo de pérdida importante de la visión si no se realiza un tratamiento sistémico correcto [4][32][36][37].

MONITORIZACION DEL TRATAMIENTO Niveles de Cis IL

En la práctica clínica, la monitorización del tratamiento con cisteamina reside en la cuantificación de los niveles de Cistina intraleucocitaria en leucocitos totales mediante técnicas de cromatografía líquida de alta presión-espectrometría de masas en tándem (HPLC-MS/MS) [75][76][77]. Se considera que una concentración ≤ 1 nmol de hemicistina/mg proteína es indicativo de buen control, aunque es difícil de conseguir [8].
Es esencial que la extracción de los niveles de Cis IL se realice en el lapso de tiempo correcto dependiendo del tipo de cisteamina oral que reciba el paciente (Tabla 3).
Se ha publicado que en más del 60% de las muestras, los niveles de Cis IL fuera de rango expresan  un control terapéutico deficiente. A mayor intervalo de tiempo entre determinaciones, más elevado el nivel de Cis IL [110].

Adherencia al tratamiento específico con cisteamina

El impacto de la no-adherencia en cistinosis se refleja en un peor pronóstico y una mayor progresión de la enfermedad renal y extrarrenal en los pacientes no adherentes respecto a los cumplidores [2][4][5][8].
La información sobre adherencia en pacientes con cistinosis es limitada, si bien la monitorización de niveles de cistina intragranulocitaria permite detectar a los pacientes no cumplidores [75][77]. Otros estudios han constatado una adecuada adherencia a Cystagon® en el paciente pediátrico, pero disminuye significativamente en adolescentes y adultos [4][7][8]. No obstante, en grupos de pacientes muy motivados, se ha descrito que únicamente un 8% presenta problemas de adherencia [111]
En cistinosis concurren factores de riesgo de no adherencia a cisteamina tales como la pauta posológica, los problemas de tolerancia, los efectos secundarios y los requerimientos de múltiples medicaciones para el control de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Otros factores de riesgo no menos importantes y no exclusivos de cistinosis son el conocimiento limitado sobre la enfermedad, la falta de motivación, la transición inadecuada del paciente a los servicios de adultos y el impacto de la enfermedad en la calidad de vida [7][8][9][10]
Se están desarrollando dispositivos electrónicos que faciliten la adherencia del paciente [112], y se ha descrito mayor adherencia en los pacientes que reciben cisteamina oral de liberación retardada, si bien no de modo universal [112][113].
Con el fin de optimizar la adherencia de los pacientes con cistinosis se recomiendan estrategias correctoras de los factores de riesgo y la promoción del autocuidado del paciente [10][114][115][116][117][118].

FUTUROS TRATAMIENTOS

Las limitaciones del tratamiento con quelante con cisteamina son la falta de respuesta del síndrome de Fanconi, la ausencia de curación de la enfermedad, los efectos adversos y la complejidad del tratamiento indicado por vida. Recientemente, el conocimiento del impacto de otros factores patogénicos relacionados no con el depósito de cristales de cistina, sino con la ausencia de cistinosina, ha derivado en un desarrollo emergente de nuevas moléculas y productos biológicos que actúan sobre la disfunción mitocrondrial o la inflamación, entre otros mecanismos de disfunción de la célula tubular, y que se están estudiando para su uso aislado o en combinación con la cisteamina oral. Entre ellos, una de las moléculas más prometedoras es la ELX-02, que actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase 2 [119]. ELX-02 es un análogo de los aminoglucósidos con potencial terapéutico en enfermedades monogénicas ya que permite la lectura a través de las mutaciones non-sense mediante interacción en el ribosoma, obteniendo proteínas completas y funcionales, lo que representa una esperanza terapéutica en pacientes con cistinosis con mutaciones tributarias de este fármaco [120], si bien constituyen un pequeño porcentaje del colectivo de pacientes. Otra aproximación terapéutica para curar la cistinosis se basa en el trasplante de células madre hematopoyéticas a las que previamente se les ha transferido ex vivo el gen CTNS funcional para revertir el fenotipo de la enfermedad, a través de un lentivirus modificado [121] . En la actualidad está activo un ensayo en fase 1-2 orientado a evaluar la seguridad y la eficacia de esta terapia a la espera de publicación, si bien los primeros resultados son esperanzadores  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03897361?recrs=ab&cond=cystinosis&draw=2&rank=4).

Recomendaciones para el seguimiento y tratamiento del paciente con cistinosis

El grupo T-CiS.bcn publicó una serie de recomendaciones para el seguimiento y tratamiento del paciente con cistinosis que siguen vigentes en la actualidad [9] y que se resumen en las (Tabla 4) (Tabla 5) (Tabla 6) (Tabla 7) (Tabla 8) (Tabla 9) (Tabla 10).

Tablas
Tabla 1.
Tabla 2.
Tabla 3.
Tabla 4.
Tabla 5.
Tabla 6.
Tabla 7.
Tabla 8.
Tabla 9.
Tabla 10.
Imágenes
Figura 1.
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