La anemia es una complicación frecuente en la enfermedad renal crónica (ERC), que aumenta conforme disminuye el filtrado glomerular, precisando tratamiento en muchos casos desde los estadios 3 y 4 [1]. Suele ser de tipo normocítico y normocrómico, con un recuento normal de reticulocitos, y bien tolerada hasta fases avanzadas de la ERC [2]. Próximos a iniciar el tratamiento sustitutivo con diálisis, la anemia se agrava bastante, siendo habitual que el 85-90% de los pacientes en hemodiálisis precisen tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) [3][4].

La causa principal de la anemia asociada a la ERC es la producción inadecuada de eritropoyetina (EPO) por el riñón, de modo que aunque los niveles séricos de esta hormona son similares a los de la población general, están desproporcionadamente bajos para el nivel de hemoglobina que presentan.

La EPO es una glicoproteina, con un PM de 30.400 daltons, que se produce en las células endoteliales de los capilares peritubulares, en respuesta a la hipoxia. En la médula ósea, estimula la serie hematopoyética a distintos niveles del proceso de maduración del eritrocito.

Además del déficit de EPO, en la ERC existen otras causas potenciales de anemia que quedan reflejadas en la (Tabla 1) [5]. Es importante destacar la ferropenia como un frecuente factor asociado a la disminución de la EPO, especialmente en casos con tratamiento antiagregante o anticoagulante.

La presencia de anemia sin tratamiento se asocia en algunos casos a alteraciones cardiovasculares tales como hipertrofia de ventrículo izquierdo, cardiopatía isquémica e  insuficiencia cardiaca, que pueden asociarse a mayor mortalidad y tasa de hospitalización [6][7][8][9][10][11][12][13] , aunque no se puede establecer una clara relación causa-efecto. Otros posibles síntomas asociados son la debilidad, fatiga, letargia, alteraciones del sueño, anorexia y disminución de la capacidad cognitiva, junto con una peor percepción de la calidad de vida.

El tratamiento específico de la anemia renal es el empleo de AEE en asociación con ferroterapia adecuada, sin olvidar compensar  posibles deficiencias nutricionales que pueden aparecer como resultado de las restricciones dietéticas, anorexia y pérdidas en diálisis. 

En muchos casos, la respuesta al tratamiento es tan favorable que la sola corrección de la anemia ha demostrado que muchos de los síntomas tradicionalmente achacados al estado urémico son en realidad achacables a la anemia y revierten tras su corrección.

La mejoría de la anemia tras el tratamiento se asocia a beneficios cardiovasculares como la disminución de la masa del ventrículo izquierdo y del gasto cardiaco, junto con menor incidencia de angina, episodios de insuficiencia cardiaca congestiva e ingresos hospitalarios [14][15]. La mejoría de la hipoxia favorece el aumento de las resistencias periféricas con mejor tolerancia hemodinámica en hemodiálisis.

Los beneficios no-cardiovasculares del tratamiento de la anemia quedan reflejados en la (Tabla 2).

Los mecanismos más frecuentes de ferropenia son las pérdidas sanguíneas a nivel gastrointestinal, en los dializadores y líneas de diálisis, así como en las extracciones para análisis y la malabsorción intestinal de hierro relacionada con la ingesta de bloqueantes H2, inhibidores de la bomba de protones y quelantes de fosfatos. 

La hepcidina es una proteína sintetizada por el hígado que regula la absorción intestinal de hierro y su disponibilidad. En casos de infección aguda o inflamación, se estimula su síntesis hepática y aumenta su concentración sérica, que bloquea la absorción intestinal de hierro y favorece su secuestro a nivel del sistema retículo endotelial. Por tanto, la utilización del hierro está disminuida en casos de inflamación y esta alteración está preferentemente mediada por la hepcidina [16]. 

El diagnóstico de ferropenia se basa fundamentalmente en la determinación de los niveles de ferritina sérica y del índice de saturación de la transferrina (IST). Otros parámetros menos utilizados y su significado clínico quedan reflejados en la (Tabla 3). Cuando la concentración de ferritina sérica es inferior a 100 ug/L, se considera un déficit absoluto de hierro. Sin embargo, la ferritina puede comportarse como un reactante de fase aguda y en algunas situaciones, es un mal marcador de los depósitos de hierro. En aquellos casos con niveles elevados de ferritina sérica pero con IST<20%, se trata de una deficiencia funcional de hierro, donde están indicados los suplementos de hierro [17]. Los marcadores del estado del hierro deben solicitarse al menos una vez cada 3 meses.

En casos de anemia leve y ferropenia, se puede iniciar tratamiento con ferroterapia oral, preferentemente con sales ferrosas y en ayunas, pero la tolerancia digestiva suele ser mala y los resultados son pobres. Recientemente, está disponible el citrato férrico como quelante intestinal de fosfatos, pero además, este complejo presenta un efecto simultáneo mejorando los depósitos de hierro, con buena tolerancia y eficacia, lo que abre nuevas opciones a la ferroterapia oral [18][19][20].

El tratamiento con AEE incrementa las necesidades de hierro, de tal modo que la cantidad de hierro ingerida oralmente, incluso con suplementos diarios, no es suficiente para una adecuada eritropoyesis. Por ello, es necesaria con frecuencia la administración de suplementos de hierro por vía parenteral [21], que son más eficaces que por vía oral [22]. Esta vía de administración será por tanto electiva en casos de intolerancia al hierro oral o cuando no se logren los objetivos de ferritina e IST.

En la (Tabla 4) se describen los preparados de hierro más empleados en la administración intravenosa. El dextrano está hoy en día en desuso por los potenciales efectos adversos. El gluconato, el sacarato y el isomaltósido tienen eficacia similar [23][24]. No obstante, el gluconato no está disponible en España y la Agencia Española del Medicamento recomienda no iniciar nuevos tratamientos con isomaltósido  debido al riesgo de reacciones graves de hipersensibilidad. La carboximaltosa permite administrar hasta 1000 mg por vía IV en una sola dosis, en infusión durante unos 15 minutos. Tiene especial interés en pacientes en prediálisis, en diálisis peritoneal, en hemodiálisis domiciliaria o en trasplantados. 

Todas las sales de hierro disponibles pueden presentar con mayor o menor frecuencia reacciones alérgicas, incluso de anafilaxis, por lo que es  recomendable hacer una administración inicial de prueba con dosis bajas y velocidad de infusión lenta para asegurar la ausencia de complicaciones

Dado que la ferropenia es la causa más importante de respuesta inadecuada a los AEE, es recomendable iniciar el tratamiento con suplementos de hierro hasta alcanzar los niveles mínimos de los depósitos férricos antes de comenzar con los AEE. Además, el tratamiento con hierro IV conlleva una menor necesidad de AEE [25]. Los niveles adecuados para iniciar el tratamiento con ferroterapia  en pacientes en hemodiálisis quedan señalados en la (Tabla 3). Para pacientes en diálisis peritoneal o en prediálisis, la ferritina sérica debe ser >100 ng/dl. Existe poca evidencia sobre los niveles máximos recomendables, pero en principio, parece razonable actuar con moderación, no superando niveles de ferritina sérica de 500 ng/ml en pacientes no inflamados o un IST>50% [26].

El efecto más destacable es la reacción anafiláctica, aunque su frecuencia es muy rara con los nuevos preparados. Sin embargo, se han descrito otros efectos negativos que van asociados a la capacidad del hierro IV para generar radicales libres y peroxidación lipídica. En algunos estudios, se ha descrito  un riesgo mayor de estrés oxidativo y mortalidad [27], aunque no han sido confirmados por otros autores [28][29]. No obstante, en un reciente metaanálisis de ensayos clínicos controlados y randomizados, se demuestra que altas dosis de hierro IV en pacientes en HD no se asocian a mayor riesgo de mortalidad, infección, eventos cardiovasculares y hospitalización [30].

La introducción de la EPO recombinante (epoetina) hace ya tres décadas, la llegada de otros AEE y su uso generalizado en pacientes con ERC han convertido la anemia renal en un problema de menor importancia.

En la actualidad, en España, se disponen de cuatro AEE, que se diferencian básicamente por su vida media. Sus características se reflejan en la (Tabla 5). Todos los AEE son seguros e igual de eficaces cuando se emplean con arreglo a la ficha técnica. En el caso de la epoetina, la vía subcutánea es más eficaz que la intravenosa [31]. La darbepoetina-α es un AEE similar a la EPO a la que se incorporan 22 moléculas de ácido siálico, lo que modifica su farmacocinética, multiplicando por  tres su vida media cuando se administra por vía IV. Estas características hacen posible su administración semanal o quincenal con eficacia. El AEE más recientemente incorporado al mercado es el CERA (activador continuo del receptor de la eritropoyetina), que es una epoetina-β a la que se añade un grupo polietilenglicol, que le confiere la vida media más larga y permite su empleo en dosis única mensual. Las principales ventajas de los AEE de larga duración están en los pacientes en domicilio, que incluyen la ERC no-en-diálisis, la hemodiálisis domiciliaria, la diálisis peritoneal y los pacientes anémicos portadores de un trasplante renal funcionante y en todos ellos, la vía de administración es habitualmente subcutánea. 

En Europa, están disponibles algunos biosimilares de la epoetina como Retacrit® (epoetina-zeta) o Binocrit® (epoetina-α). Estudios recientes muestran equivalencia en seguridad y eficacia con respecto a las moléculas originales [32] [33], mientras que en otros estudios, el empleo de biosimilares requiere aumentar la dosis  hasta un 40% [34].

En la actualidad, están en diferentes fases de ensayo clínico otros tipos de AEE con diferentes mecanismos de acción. 

Varios ensayos clínicos desarrollados en pacientes en diálisis y prediálisis, con/sin diabetes mellitus,  sugieren que valores normales de hemoglobina no presentan ventajas clínica relevantes y en cambio, pueden asociarse a algunos efectos adversos [35][36][37][38][39][40]. Aunque otros estudios demuestran que valores altos de hemoglobina se asocian a una mejor calidad de vida y capacidad para el ejercicio  [41][42][43][44][45][46] [47], la corrección de la anemia renal hasta alcanzar valores normales de hemoglobina no está recomendada.

Por tanto, la hemoglobina diana sigue siendo objeto de cierta controversia y las guías de práctica clínica no están de acuerdo en los niveles a alcanzar. En algunas de ellas, parecen primar más los conceptos economicistas y de reembolso que los criterios clínicos y además, se asume que todos los pacientes son iguales [48][49][50][51][52][53]. Con carácter general, el objetivo de hemoglobina debe establecerse de forma individualizada, adecuado a las características de cada paciente, tales como la edad, nivel de actividad física, situación laboral y comorbilidad, debiendo mantenerse habitualmente entre 10-12 g/dL de hemoglobina, sin superar nunca los 13 g/dL cuando son tratados con AEE [54] [55]. 

En pacientes con baja comorbilidad, la respuesta a los AEE suele ser mejor, se alcanzan niveles de hemoglobina más altos con escaso riesgo de eventos cardiovasculares y con mejores supervivencia y tasa de hospitalización [56][57][58],   mientras que pacientes que requieren altas dosis de AEE pueden presentar mayor tasa de eventos  y riesgo de mortalidad, independientemente de los niveles de Hb [36][59].   En casos de insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica, cáncer o diabetes, los objetivos de  hemoglobina deben ser algo inferiores.

• En pacientes en diálisis, una vez rellenados los depósitos de hierro, se iniciará tratamiento con AEE, cuando los niveles de hemoglobina estén entre 10 y 11 g/dl. No obstante, cada vez es más frecuente que el paciente en diálisis tenga tratamiento para su anemia desde fases avanzadas de la ERC, por lo que solo habrá que ajustar dosis.En hemodiálisis, es preferible la administración IV, mientras que la vía subcutánea es de elección en pacientes con ERC sin tratamiento sustitutivo, en diálisis peritoneal o en pacientes con trasplante renal.

• En hemodiálisis, la dosis media inicial puede estimarse en 4000-6000 UI/semana de EPO-α ó EPO-β, administradas en una, dos ó tres veces. La dosis equivalente de darbepoyetina-α es de 20-30 ug/semana (factor de conversión 1:200). La dosis recomendada de CERA según ficha técnica es de 0,6 ug/kg cada 15 días para luego pasar a una única dosis doble mensual, aunque en la práctica clínica, se pueden iniciar con dosis más bajas. En la ERC avanzada, en diálisis peritoneal o en trasplantados renales, la dosis necesarias suelen ser inferiores.

• El hematocrito/hemoglobina deben ser controlados al menos mensualmente. En casos de infección o de estados inflamatorios agudos, los controles se realizaran más frecuentemente. Los depósitos de hierro deberán mantenerse en todo momento por encima de los valores recomendados.

• Si la respuesta es insuficiente, se aumentará la dosis en un 25-50% hasta alcanzar la hemoglobina diana y en caso de que la Hb>12 g/dl, se reducirán las dosis un 25%

• Investigar posibles causas de cambios repentinos en los niveles de hemoglobina sin que se hayan modificado las dosis de AEE, que con frecuencia se deben a procesos inflamatorios intercurrentes o hemorragias, a veces subclínicas

• Dosis de epoetina mayores de 200-250 UI/Kg/semana o sus equivalencias en otros AEE de larga duración deben hacer pensar en algún tipo de resistencia.

• Una vez alcanzada la hemoglobina diana, las dosis se ajustarán “por tanteo” según la evolución de la anemia.

• Es deseable mantener niveles estables de hemoglobina. Su variabilidad se ha relacionado con mayores tasas de mortalidad y hospitalización [60][61]. Sin embargo, la relación entre variabilidad  y mortalidad no está clara,  ya que puede ser una consecuencia subrogada de la comorbilidad subyacente, y otros autores no la encuentran [62][63].

La experiencia clínica acumulada en el uso de los AEE ha dado lugar a que los efectos indeseables sean muy escasos. La (Tabla 6) resume los más relevantes. El aumento del hematocrito da lugar a una disminución del agua plasmática y ello ocasiona una disminución de la eficacia depurativa de la hemodiálisis. Por otro lado, ocasiona un aumento de la viscosidad sanguínea, lo que puede contribuir a incrementar la coagulación de los dializadores, especialmente cuando se emplean técnicas de hemodiafiltración en postdilución. 

En casos aislados, se ha descrito un incremento de la presión arterial en relación con un incremento rápido de los niveles de hemoglobina. Los mecanismos implicados no están claros, aunque se han sugerido diferentes posibilidades, que quedan reflejadas en la (Tabla 7) [64][65]. En casos de hipertensión arterial incontrolada no estaría  indicado el empleo de AEE.

En la actualidad, la aplasia pura de células rojas es una complicación excepcional, que se produce por la aparición de anticuerpos tipo IgG específicos frente a los AEE. El resultado es una anemia severa hiporregenerativa, con niveles muy bajos de reticulocitos y una ausencia casi completa de precursores de glóbulos rojos en la médula ósea. A finales de la década de los 90´, se produjo un aumento brusco de su incidencia, que fue relacionado con algunos de los cambios efectuados en el proceso de fabricación de una epoetina-α, y que fue especialmente llamativo cuando se administraba por vía subcutánea [66].

En general, la respuesta a los distintos AEE es muy variable de unos pacientes a otros, pero cuando la hemoglobina no aumenta con arreglo a lo esperado tras el tratamiento con un AEE, debe sospecharse un proceso intercurrente o alguna deficiencia nutricional que esté alterando la respuesta eritropoyética. Las causas más frecuentes de respuesta insuficiente a los AEE quedan recogidas en la (Tabla 8).

En la actualidad, no existe una definición precisa de hiporrespuesta a los AEE. Sin embargo, con el fin de establecer un criterio objetivo de dosis/respuesta, se ha venido empleando el cociente entre la dosis de epoetina en UI/Kg/semana (o el equivalente para otros AEE) y la concentración de Hb en g/dl, conocido como índice de resistencia eritropoyético. Esta relación permite identificar aquellos pacientes con pobre respuesta cuando, de forma orientativa, el índice es superior a 25-30 UI semanales de epoetina/Kg de peso/g/dl o dosis equivalentes de otros AEE.

La hiporrespuesta a los AEE se asocia a mayor mortalidad y tasa de eventos cardiovasculares [56][57][58][67],  probablemente como consecuencia de la comorbilidad subyacente. En ocasiones, la causa de la hiporrespuesta puede ser totalmente asintomática y es preciso investigar posibles factores de comorbilidad asociada que la puedan estar condicionando. De hecho, en el subanálisis del estudio TREAT, entre los pacientes asignados al grupo de hemoglobina alta, aquellos con hiporrespuesta a los AEE eran los que tenían mayor número de eventos [58].  No obstante, la deficiencia de hierro continúa siendo la causa más frecuente de respuesta insuficiente, seguida de los estados de inflamación de origen múltiple.

Se aconsejan suplementos de ácido fólico o vitamina B12 cuando los niveles séricos estén disminuidos; no están recomendados los suplementos de vitamina C o L-carnitina y el empleo de andrógenos no está justificado por sus potenciales efectos secundarios.

En pacientes en hemodiálisis, el empleo de agua ultrapura, materiales biocompatibles, dosis adecuadas de heparina para evitar que los dializadores queden repetidamente con restos hemáticos, así como la minimización de flebotomías para análisis sanguíneos pueden ayudar a optimizar el efecto de los AEE.

Evitar transfusiones sanguíneas en lo posible, especialmente en aquellos pacientes con posibilidad de trasplante renal, aunque en casos de pobre respuesta a dosis altas de AEE, se debe considerar la opción de transfusiones periódicas antes que aumentar aún más las dosis de los AEE.