Nefrología al día

Afectación renal en la diabetes mellitus

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 <p>La nefropatía diabética o enfermedad renal diabética (ERD) es una enfermedad renal crónica atribuible a la diabetes.</p> <p>Su incidencia y prevalencia está aumentando en todo el mundo, en gran parte como respuesta a una epidemia mundial de diabetes.</p> <p> El número de personas con diabetes se ha duplicado en los últimos 20 años, 1 y la Federación Internacional de Diabetes estimó que en 2015, 415 millones de adultos entre 20 y 79 años tenían diabetes.2 Aproximadamente el 91% de las personas con diabetes tienen diabetes tipo 2 , y tres cuartas partes de las personas con diabetes (principalmente diabetes tipo 2) viven ahora en países de ingresos bajos y medios.</p> <p>El concepto de nefropatía diabética ha evolucionado a un concepto más heterogéneo y moderno. Y ello es debido a una serie de circunstancias presentes en las lesiones actuales renales de los pacientes con diabetes. </p> <p>En los pacientes con diabetes mellitus y función renal reducida, esta puede ser de diversas causas, incluida la nefroesclerosis hipertensiva y la insuficiencia renal aguda no resuelta, múltiples insultos tóxicos, isquémicos, etc.</p> <p>Además:</p> <p>La historia natural de la afectación renal difiere entre DM-1 y DM-2.</p> <p>Un porcentaje significativo de pacientes con reducción del FG no presenta una elevación en la excreción de albuminuria.</p> <p>En los pacientes con DM y afectación renal, puede existir daño renal con predominio de la afectación tubular, intersticial y/o vascular, más que el compromiso glomerular.</p> <p>La enfermedad renal crónica (ERC) es una de las complicaciones más frecuentes de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). En un estudio realizado en el ámbito de la atención primaria en España se observó una prevalencia del 27,9% para el conjunto de todos los estadios de la ERC (1).</p> <p>En el informe de la Federacion Internacional de Diabetes se muestra que en el 2021 hay 536 millones de adultos con diabetes y entre el 30-40 % de los DM2 desarrollaran añgun grado de nefropatía a lo largo de su vida</p> <p>Por otra parte la enfermedad renal crónica se asocia a elevada mortalidad cardiovascular. DM2 y ERC suponen una muy elevada mortalidad cardiovascular. </p> <p>Por ello es importante la prevención no solo de la progresión de la nefropatía sino la prevención de la mortalidad cardiovascular.</p> <p>Datos de la Federacion internacional de diabetes muestran que la prevalencia de DM en el mundo es muy elevada y que uo de cada 3 pacientes desarrollará algun grado de afectación renal.</p> <p>Los datos del mismo registro indican que en los países del Sudeste asiático la incidencia de DM como enfermedad renal primaria en los registro s de inicio de terapia sustitutiva renal (TSR) es del 60 % (en Malasia). En EEU es del 40 % y en España el registro re enfermos renales de la ONT ha mostrado que los datos de 2020 la incidencia de DM como enfermedad renal primaria en pacientes que inicrn TSR es del 26,5%</p> <p>Ademas un aspecto muy relevante es que la DM y especialmente la nefropatía diabetcia se asocia aun mayor riesgo de mortalidad, habiéndose producido mas de 1,5 millones de muertes por la DM y se prevé que en el 2040 serán 3,7 millones de muertes.</p> <p>1.- A. Rodriguez-Poncelas, J. Garre-Olmo, J. Franch-Nadal, et al., Prevalence of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes in Spain: PERCEDIME2 study, BMC Nephrol. 14 (2013) 46. </p> <p>En esta tabla se muestran los datos mas recientes del estudio NHANES de USA (2009-2014) donde se ha analizado la prevalencia de enfermedad renal crónica diferenciando entre diabética y no diabética.</p> <p>Se observa claramente que en los pacientes con diabetes mellitus la prevalencia de albuminuria, proteinuria y descenso del FGe es significativamente mayor.</p> <p>La prevalencia de la disminución del FGe, albuminuria, proteinuria y sus solapamientos pueden verse en las figuras de la diapositiva</p> <p>La presencia de nefropatía incrementa el riesgo CV y mortalidad en los pacientes con diabetes. Incluso es mayor el riesgo de mortalidad que el de progresión.</p> <p>Por ello es tan importante o mas el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular como la prevención de la progresión renal.</p> <p>En la imagen de la izquierda se observan las tasas de transición anual con un IC de 95% en los diferentes estadios de nefropatia y mortalidad de cualquier causa. A medida que evoluciona la enfermedad es mas probable el fallecimiento del paciente diabético que la progresion a insuficiencia renal terminal.  </p> <p>Porcentaje de ptes vivos a los 10 años de desarrollar los diferentes estadios de nefropatía, basada en las tablas de estimación de vida. Datos del estudio UKPDS (Adler AI, et al. Kidney Int. 2003; 63: 225-232).</p> <p></p> <p>En la imagen de la derecha se muestra que la diabetes y la ERC son malas compañeras. En este estudio del NANHES III que incluye> 15.000 pacientes, muestra que la mortalidad a diez años en la DM tipo 2 aumenta con la presencia de albuminuria, mayor si se reduce la TFGe e incluso mayor si se asocian ambas condiciones</p> <p>La mortalidad es mayor en diabéticos que en no diabéticos, y es mayor a medida que se añade la presencia de albuminuria, disminución del FGe o ambos. (Afkarian M, et al. J Am Soc Nephrol 2013;24:302-308)</p> <p>Estos son los factores clave en la evolución de la progresión de la enfermedad renal en la diabetes.</p> <p>Numerosos factores de riesgo contribuyen al desarrollo y progresión de la DKD. Algunos de estos factores, como la hipertensión y la hiperglucemia, pueden modificarse mediante diversos tratamientos. Otros, como el tabaquismo y la ingesta dietética, pueden modificarse mediante cambios en el estilo de vida.</p> <p>El estudio que analizó una cohorte  de 34.737 DM2 desde el diagnóstico (Kaiser Permanente, Northern California, US, 1997-2013, con un seguimiento medio 13 años, demostró algo que ya se habia mostrado previamente con el estudio UKPDS, y es que niveles de HbA1c > 6,5% se asocian a un incremento en la prevalencia de microangiopatía (y entre ellas la nefropatía diabética).</p> <p>Aunque es controvertido el efecto de la dislipemia sobre la progresión renal, es muy importante el tratamiento de la dislipemia en la DM por el riesgo CV añadido que supone. Aunque muchas de las anomalías en las lipoproteínas plasmáticas asociadas con la enfermedad renal son secuelas de la disfunción renal, la presencia de dislipemia puede desempeñar un papel en la patogenia de la lesión glomerular, especialmente mediante mecanismo relacionados con la aterogénesis, asi como lesión directa a los podocitos.</p> <p>La proteinuria claramente se ha relacionado en todos los estudios con la progresión de la enfermedad renal diabética, especialmente con cifras superiores a 1 g/g</p> <p>La hiperfiltración glomerular está causada por cambios hemodinámicos y estructurales inducidos por la diabetes y predispone al daño nefronal.</p> <p>En modelos experimentales, la ingesta excesiva de proteínas provoca vasodilatación renal e hiperperfusión glomerular con un aumento resultante de la presión intraglomerular que conduce a proteinuria y daño glomerular, tanto en enfermedad renal no diabética como diabética.</p> <p>Además existen otros factores que pueden ser iniciadores o favorecedores para la progresión renal.</p> <p>Además, existen factores genéticos o de predisposición genética que pueden favorecer la aparición de enfermedad renal diabética.</p> <p>Se trata de una manifestación de la microangiopatía diabética con estimulo metabolico de la hiperglucemia (es el principal estimulo patogénico) (con la consecuente producción de AGEs) y de la Angiotensina II (mecanismo hemodinámico de progresión). En una situación en la que hay unos mediadores secundarios de lesión tisular  (Stress oxidativo y Citoquinas inflamatorias y fibrogénicas como TGFß1 y MCP1. Y finalmente se produce una respuesta de lesión celular renal  (endotelio, pérdida de podocitos ¿podocitopenia-, activación de células tubulares) e hipertrofia celular, con:</p> <ul> <li> Hiperproduccion de matriz extracelular: depósito de matriz extracelular</li> <li> Alteraciones hemodinámicas: HTA sistémica e intraglomerular con hiperfiltración glomerular, isquemia</li> <li> Inflamación</li> </ul> <p></p> <p>La enfermedad renal diabética es una enfermedad compleja y heterogénea con numerosas vías etiológicas y patogénicas superpuestas. La hiperglucemia da como resultado la producción de productos finales de glicación avanzada (AGE) y especies reactivas de oxígeno. Estos productos metabólicos aberrantes activan la señalización intercelular para la expresión génica proinflamatoria y profibrótica con la producción de una serie de mediadores para la lesión celular.</p> <p></p> <p>Si bien la hiperglucemia indudablemente juega un papel central, la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina también pueden incitar mecanismos patogénicos, posiblemente explicando la variación en la histopatología entre la diabetes tipo 1 y la tipo 2.</p> <p>En la patogenia de la nefropatía diabética intervienen:</p> <ul> <li>Factores genéticos. La agregación familiar se ha mostrado como un factor predisponente. No todos los diabéticos desarrollan nefropatía. Probablemente existan factores favorecedores genéticos o de agregación familiar que favorezcan el desarrollo de nefropatía. Por ejemplo, en la diabetes tipo 2, la agrupación familiar está bien documentad en indios pima.</li> <li>Factores metabólicos, cambios hemodinámicos, hiperfiltración, inflamación y estrés oxidativo.</li> </ul> <p>En el contexto de vías patogénicas diferentes se desarrollan las lesiones glomerulares y tubulointersticiales que dan lugar a los cambios de la nefropatía diabética.</p> <p>La enfermedad renal diabética induce cambios estructurales tanto en glomérulo como en tubulos.</p> <p>Cambios glomerulares:</p> <ul> <li>Engrosamiento MBG</li> <li>Expansión mesangial</li> <li>Esclerosis nodular</li> </ul> <p>Y cambios tubulointersticiales:</p> <ul> <li>Fibrosis intersticial</li> <li>Atrofia tubular</li> <li>Engrosamiento de MBT</li> </ul> <p>En el contexto de vías patogénicas diferentes se desarrollan las lesiones glomerulares y tubulointersticiales que dan lugar a los cambios de la nefropatía diabética.</p> <p></p> <p>IF: refuerzo de MBG con IgG (no hay C3)</p> <p>ME: aumento difuso de la MBG</p> <p></p> <p>Different pathways and networks involved in the initiation and progression of diabetic kidney disease. AGE, advanced glycation end product; CTGF, connective tissue growth factor; JAKSTAT, Janus kinase/signal transducer and activator of transcription; PKC, protein kinase C; RAAS, renin-angiotensin-aldosterone system; ROS, reactive oxygen species; SAA, serum amyloid A; VEGF-A, vascular endothelial growth factor A. *JAK/STAT signaling can be unchanged (¿) or upregulated (¿) in early and later stages of diabetes, respectively.</p> <p>Las consecuencias en órganos diana de la DM y de la ERD son tardías por lo que el diagnóstico se basará en la detección de albuminuria, mediante el cociente albúmina/creatinina en una muestra de orina aislada, o disminución del FGe (preferiblemente CKD-EPI). </p> <p>Las primeras manifestaciones de la ERD se detectarán a través de estos parámetros, pero es importante considerar que no siempre seguirán el patrón clásico de la DM tipo 1 de albuminuria, con progresión a proteinuria y posterior descenso del FGe. </p> <p>La combinación de las dos variables, FGe y el CAC en orina ha sido utilizada por las guías KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) para establecer una tabla de riesgo en la que se incluye el de la mortalidad global, la mortalidad CV, el inicio de terapia sustitutiva renal, la insuficiencia renal aguda y la progresión renal. Esta clasificación utilizada en la enfermedad renal crónica se aplica igualmente a la enfermedad renal de la DM.</p> <p>La evolución de la nefropatía en la DM es muy variable y dependerá tanto de la existencia de factores de riesgo para su progresión como del grado de control de los mismos (aquellos susceptibles de ser controlados como la glucemia, HTA, proteiburia, obesidad,¿).</p> <p></p> <p>Históricamente, se creía que los pacientes comenzaban con una tasa de filtración glomerular normal o elevada (hiperfiltración) y posteriormente podría aparecer microalbuminuria progresiva que evolucionaba a proteinuria y posteriormente se presentaba una reducción progresiva del FGe.</p> <p>Esta evolución ha sido la que viene presentándose en la DM tipo 1. Pero la DM 2 es mucho mas heterogénea en su presentación, se presenta con lesiones imbricadas de nefroangioesclerosis, envejecimiento renal o  nefrotoxicidad, de forma que es mas difícil caracterizar la evolución de la nefropatía de la DM tipo 2, siendo mucho mas heterogenea.</p> <p>En al imagen se puede observar la evolucion de la DM tipo 1, que puede aplicarse en muchos casos de DM tipo dos, pero no es la evolución típica.</p> <p>Sin embargo, estudios recientes y resultados de los ensayos clínicos han mostrado que la albuminuria puede regresar, que los pacientes sin albuminuria o proteinuria significativa pueden presentar progresión de la insuficiencia renal. </p> <p>Aunque la albuminuria y la proteinuria forman parte de la historia natural de la DM1, esta situación no es exactamente así en el curso evolutivo de la nefropatía de la DM2. Los datos de la encuesta NHANES III sugieren que el 30 % de los diabéticos tipo 2 con insuficiencia renal tienen una enfermedad renal no diabética, como lo demuestra la ausencia de albuminuria y retinopatía en esta subgrupo. </p> <p>Hay pacientes que presentan incluso regresión de la nefropatía especialmente cuando reciben los nuevos fármacos que han demostrado beneficio renal (iSGLT2).</p> <p>Es importante recordar que durante toda la historia natural de la nefropatía diabética</p> <p>Las personas con diabetes (en particular la diabetes tipo 2) a menudo desarrollan enfermedades renales distintas de la nefropatía diabética. Las series de biopsias de riñón en diabetes tipo 2 han encontrado que la enfermedad glomerular no diabética, particularmente la nefropatía hipertensiva o isquémica, es tan común como la nefropatía diabética en personas con diabetes. Además, como la prevalencia de DM2 en la población está alrededor del 10 % es muy probable que los pacientes diabéticos presenten otras enfermedades renales (especialmente patología glomerular) diferentes de la diabetes.</p> <p>En la tabla se muestran algunas características que sugieren que la enfermedad renal sea nefropatía diabética (columna izquierda) o que sugieran una nefropatía no diabética (columna de la derecha).</p> <p>En el caso de sospecha de nefropatía diabética no será precisa la biopsia renal. En el caso de nefropatía no diabética puede plantearse la posibilidad de biopsia renal.</p> <p>En general será en las situaciones que se han visto en la columna de la derecha de la diapositiva anterior.</p> <p>Las recientemente publicadas guias KDIGO nos indican que si el paciente presenta enfermedad renal crónica de la DM2 (albuminuria > 30 mg/g y/o FGe < 60 ml/min/1,73m2) deberá iniciarse con medidas generales de estilo de vida y tratamiento con metformina y un iSGLT2.</p> <p>Si no se logran los objetivos glucemicos se añadirán otros farmacos, prferiblemente AR GLP1.</p>

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