Trasplante Pancreas Riñón

Abreviaturas

ADS:anticuerposdonanteespecíficos DBD: donantes en muerte encefálica

DCD: donantes después de muerte cardiaca DDKA:trasplanterenalaisladodedonantecadáver DM: diabetes mellitus

ERCT:enfermedadrenalcrónicaterminal

FEVI:fraccióndeeyeccióndelventrículoizquierdo imTOR: inhibidores de mTOR

IPTN:registrointernacionaldetrasplantedepáncreas KTA: trasplante renal aislado

LDKA: trasplante renal aislado de donante vivo MACE:eventosadversoscardiovascularesmayores PAK: trasplante de páncreas tras renal

PADK:trasplantedepáncreastrastrasplanterenaldedonantecadáver PALK: trasplante de páncreas tras trasplante renal de donante vivo

P-BPAR:rechazoagudocomprobadoporbiopsia PTA: trasplante de páncreas aislado

SPK:trasplantesimultáneopáncreas-riñón

SPKL:trasplantesimultáneodepáncreascondonantedevivo TRDV: trasplante renal de donante vivo

TRS:terapiarenalsustitutiva

Introducción

La DM se ha convertido a lo largo de los últimos años en un problema mundial de salud pública. En la actualidad, alrededor de 463 millones de adultos de entre 20 y 79 años tienen diabetes.Estorepresentael9.3%delapoblaciónmundialenestegrupodeedad.Seprevéquela cantidadtotalaumentea578millones(10.2%)para2030ya700millones(10.9%)para2045.Se calcula que la DM se asocia con el 11.3% de los fallecimientos a nivel mundial por todas las causas posibles entre las personas de entre 20 y 79 años.

LanefropatíadiabéticaeslaprimeracausadeiniciodeTRSporenfermedadrenalcrónica avanzadaenlamayoríadelospaísesoccidentales.Aunqueelriesgodeenfermedadrenalcrónica avanzada es mayor en la diabetes mellitus DM tipo 1, la alta prevalencia de pacientes con DM tipo2,hacequeéstacontribuyaaunmayorporcentajedepacientesconenfermedadrenalcrónica avanzada por nefropatíadiabética. Para la mayoría, el trasplante renal será la mejor opción, y un grupo seleccionado se podrá beneficiar de las ventajas de un trasplante de páncreas. En la actualidad, no existe ninguna forma ni pauta de administración de insulina que permita obtener un control glicémico tan correcto como el observado con el trasplante de páncreas.

La disminución de lascomplicacionesquirúrgicastrasla mejoría de la técnica, así como de los episodios de rechazo agudo con la introducción de nuevos y más potentes inmunosupresores,hapermitidoreducirlaelevadamorbimortalidadqueinicialmenteseasociaba a este trasplante combinado.

EltrasplanteSPKyelPTAaisladopuedenmejorarlasaludalargoplazo,lasupervivencia del paciente y la calidad de vida de los receptores. Además, el trasplante preventivo SPK, en comparación con el trasplante SPK realizado en pacientes en programa de diálisis, parece estar asociado con mejores resultados. El tiempo en diálisis tiene implicaciones negativas en los receptores de trasplante SPK.

El PAK aumenta el riesgo de mortalidad sólo en el período inicial postrasplante, pero se asocia con una mejor esperanza de vida a partir de entonces.

Eltrasplantedepáncreas,también,puedemejorarelcursodelascomplicacionescrónicas de la diabetes, dependiendo de su gravedad. Por tanto, las ventajas del trasplante de páncreas parecen superar claramente las posibles desventajas.

El objetivo de este documento de consenso es revisar la evidencia científicaexistenteen relaciónconeltrasplantedepáncreasensusdiferentesmodalidades:resultados,beneficiossobre las complicaciones crónicas de la DM, criterios de selección de donantes y receptores, así como seguimiento de los pacientes trasplantados y principales pautas de inmunosupresión empleadas.

Justificaciónyresultados

2.1.IMPACTOYRESULTADOSDELTRASPLANTESPK.

a)ReceptoresconDMtipo 1

La supervivencia a 5 años de los pacientes con trasplante SPK ha aumentado de manera significativa del 63% (1984-1985) a casi el 90% (2008-2009) a los 10 años [1].

EnpacientesconDMtipo1yERCT,deformageneral,lasupervivenciadelospacientes e injertos renales fue mayor para el trasplante SPK que para el trasplante KTA[2].

Los estudios no muestran un beneficio en la supervivencia del paciente con trasplante SPK frente al trasplante LDKA(SPK = LDKA> DDKA) en los primeros 10 años. Se precisan másde10añosparamejorarlasupervivenciadelospacientescontrasplanteSPK[3] [4].Apartir de los 10 años del trasplante, la supervivencia del receptor de trasplante SPK es superior a la de los receptores de trasplante LDKA y DDKA (SPK> LDKA > DDKA) y la supervivencia del injerto renal (análisis univariante) en los receptores de trasplante SPK similar a la de los receptores de trasplante LDKA (SPK = LDKA) aunque superior a la de los receptores de trasplante DDKA [3] [4].

Los pacientes con TRS previa al trasplante SPK tienen peor supervivencia que aquellos querecibenuntrasplanteSPKenprediálisis.Deahílaimportanciadeladerivaciónprecozdelos posiblescandidatosatrasplanteSPK[5].Sehaobservadomejorsupervivenciaenlosreceptores de trasplante preventivo SPK que de trasplante DDKA preventivo a los 6 años, pero sin diferenciasentrelasupervivenciadelospacientescontrasplantePALK,LDKAySPKpreventivo [4] [5] [6].En el grupo de trasplantados SPK, se observaron diferencias con mejor supervivencia del injerto renal en el grupo con trasplante SPK preventivo respecto a los otros grupos con TRS [5].

En el grupo de trasplantados SPK, se observaron diferencias con mejor s supervivencia del injerto renal en el grupo con trasplante SPK preventivo respecto a los otros grupos con TRS [5].

Eltiempodepermanenciaendiálisistieneunimpactonegativoenlosresultadosen cualquiera de las modalidades [5].

Evidencias

En pacientes con DM 1 el trasplante SPK mejora la calidad de vida y la supervivencia a largoplazoencomparaciónconeltratamientomédicoactualparalospacientesenlistadeespera y en comparación con otras opciones de trasplante (2B) [7].

En pacientes seleccionados, el trasplante SPK mejora a largo plazo la supervivencia, funcióndelinjertorenalycalidaddevidaencomparaciónconlosreceptoresdetrasplanteDDKA (2C) [7].

EltrasplanteLDKA,porsísolo,lograsupervivenciasimilaraltrasplanteSPKamediano plazo, pero el trasplante SPK ha mejorado su supervivencia a largo plazo (2C) [7].

ExisteevidenciaindirectadequeeltrasplanteSPKpreventivomejoralalongevidadyla calidad de vida en pacientes con DM tipo 1 (OPINIÓN) [7].

El trasplante preventivo SPK se asocia con mejores resultados en comparación con el trasplante SPK realizado en pacientes sometidos a diálisis (2B) [7].

Existen datos muy limitados, pero parece que el trasplante SPK Y LDKA preventivo proporcionan excelentes resultados a largo plazo en pacientes con DM 1 (OPINIÓN) [7].

Evidencias indirectas indican que el SPK preventivo es superior en términos de calidad devidaylongevidadencomparaciónconeltrasplanteDDKAenpacientesconDM1(OPINIÓN) [7].

La recomendación del grupo PROMETEO es que el trasplante LDKA debe ser una alternativa al trasplante SPK en caso de largos tiempos de espera previstos (tiempo en diálisis superior a 1 año) y en personas que no cumplen criterios para trasplante SPK.

La recomendación del grupo PROMETEO es priorizar el trasplante SPK como primera opción en pacientes con DM tipo 1 y ERC en prediálisis frente al trasplante LDKA. CALIDAD DE EVIDENCIA BAJA. RECOMENDACIÓN FUERTE

b)ReceptoresconDMtipo 2

Las definiciones de DM tipo 2 fueron muy variables, en las diferentes publicaciones existentes: basadas en la presencia del péptido C, ausencia de criterios de DM tipo 1, criterios ADA,criteriosOMS(1999),Guidelinesforthepreventionandcontroloftype2diabetesinChina (2013), o bien, no fue definida [8].

Las tasas de supervivencia combinadas a 1, 3 y 5 años de pacientes con DM tipo 2 y ERCT después del trasplante SPK fueron del 98 %, 95 % y 91 % respectivamente [8].

Los resultados de supervivencia de los receptores y de los injertos fueron comparables entre los trasplantados SPK y KTAen el trabajo publicado por Fu Y et al [9] pero el trasplante SPK produjo resultados metabólicos y función renal superiores. Sin embargo, en otro estudio estimaron que para los pacientes con DM tipo 2, el trasplante SPK tuvo una ventaja de supervivencia en comparación con el trasplante KTA [8].

El trasplante LKDA proporciona mayor supervivencia del paciente, del injerto y del injerto censurado por muerte frente al trasplante SPK en pacientes con DM tipo 2, que aumentó hasta los 5 años. La supervivencia del injerto renal y del paciente al año fue similar en los pacientes con trasplante SPK y DDKA, pero a los 5 años la supervivencia es superior en los pacientes con trasplante SPK frente a los pacientes con trasplante DDKA[10].

Se pueden obtener buenos resultados de supervivencia del paciente con trasplante SPK en pacientes seleccionados con DM tipo 2 (Edad < 55-60 años, IMC < 30 kg/m², terapia con insulina>10años,péptidoC<3ng/mL),peroeltrasplantedepáncreasadicionalnoproporciona ninguna ventaja en la supervivencia del paciente o del injerto en comparación con el trasplante DDKAalañooeltrasplanteLKDAalos5años;losresultadosfueronsuperioresconeltrasplante LDKA. El efecto de la euglucemia sobre la supervivencia puede no ser evidente hasta transcurridos más de 5 años [10].

Evidencias

EnreceptoresconDMtipo2,evidenciasindirectasindicanqueeltrasplanteSPKmejora la calidad de vida y la supervivencia en pacientes seleccionados (Edad < 55-60 años, IMC < 30 kg/m2, terapia con insulina > 10 años, péptido C< 3 ng/mL), en comparación con pacientes que permanecen en diálisis (OPINIÓN) [7].

La evidencia indirecta sugiere que en pacientes seleccionados con DM tipo 2, la normoglucemia tras el trasplante ofrece ventajas adicionales en comparación con el trasplante

LDKA(OPINIÓN), y aumenta la calidad de vida y supervivencia del trasplante comparado con el trasplante DDKA (2B) [7].

c)ReceptoresconDMtipo1frenteareceptoresconDMtipo 2

Losautorescomunicanqueenlosregistrosamericanosel5,8%delostrasplantesSPKse realizaronenpacientesconDMtipo2.Soloel2%deloscandidatosatrasplanterenalyDMtipo 2 recibieron un trasplante SPK durante la “ERA 2009-2015”. Este dato denota, una tendencia generalalimitareltrasplanteSPKenlospacientesconDMtipo2.Lastasasdesupervivenciadel paciente, y de los injertos pancreático y renal han mejorado a lo largo de las décadas [11].

LosresultadosdesupervivenciadepacientesconDMtipo2fueroncomparablesalosde pacientes con DM tipo 1 [8].

SeríanecesarioestableceruncriteriouniformedelossubconjuntosdepacientesconDM tipo 2 que se beneficiarán del trasplante SPK y estándares de diagnóstico definidos de las complicacionesrelacionadasconeltrasplanteSPK.Ladefinicióndefallodelinjertopancreático en este registro se definió como “necesidad de insulina postrasplante”, sin analizar la resistencia periféricaenestospacientes.TodoellohacecuestionablelaindicacióndeltrasplanteSPKenDM tipo 2 [11].

Evidencias

NohayevidenciaparapriorizarlaasignacióndeltrasplanteSPKapacientesconDMtipo 1 frente a pacientes con DM tipo 2 (2B) [7].

Impactodeltrasplantepakyresultados

a)ReceptoresconDMtipo1.

La supervivencia del paciente a los 5 años ha aumentado por encima del 90% en los receptoresdetrasplanteSPK,PAKyPTA.Alos10años,sehanencontradodiferenciasconmejor supervivenciaparalospacientescontrasplantePTA,seguidodelospacientescontrasplanteSPK y PAK [1].

Sehademostradoquelospacientesenlistadeesperapresentanmayormortalidadfrente a los pacientes que son trasplantados de páncreas (trasplante SPK, PAK y PTA) [12], (SPK y PAK)[13].Elriesgodemortalidadaumentacuandoelpacienteestáenlistadeesperamásdeun año.LospacientesenlistadeesperadetrasplanteSPKyPAKmostraronunasupervivenciaglobal similar.Lacausademuertemásfrecuenteenlospacientesenlistadeesperafuelacardiovascular y en el grupo trasplantado las complicaciones infecciosas [12] [13].

En los diferentes estudios publicados, no hubo asociación entre el tipo de trasplante y la mortalidad entre las siguientes modalidades de trasplante preventivo: SPK, LDKA, DDKA y PALK,peroelriesgodemortalidadfuesuperiorenlospacientescontrasplanteDDKApreventivo frente a los pacientes con trasplante PALK y SPK preventivo [5].

Se ha observado una mejor supervivencia del paciente al año con el trasplante PALK frente al trasplante SPK, posteriormente no se observaron diferencias en las tasas de mortalidad delospacientescontrasplanteSPKfrentealospacientescontrasplantePALK[14],nitrasplante PADK [15].

Lamejorsupervivenciadelinjertorenalacortoylargoplazoseobservóenlospacientes que recibieronun trasplante PALK. La supervivencia del páncreas a los 10 años fue superior en los pacientes con trasplante PALK frente a los pacientes con trasplante PADK.

Los pacientes retrasplantados de páncreas presentaron menor fallo del injerto renal y censurado por muerte frente a los pacientes con trasplante SPK con fallo del injerto pancreático no retrasplantados, sin diferencias en la supervivencia [16].

Los trasplantados PALK tuvieron una mayor supervivencia renal y del paciente en comparación con los trasplantados de LDKA (a los 8 años). El injerto renal no se vio afectado negativamente por el trasplante de páncreas [17]. Tampoco se encontraron diferencias en la supervivencia del injerto renal entre los pacientes trasplantados PALK y LDKA de forma preventiva. Pero hubo menor supervivencia renal en trasplantados DDKA y SPK de forma preventiva que si se realiza trasplante PALK o LDKApreventivo [5].

Las tasas de supervivencia del injerto de páncreas a los 5 y 10 años se estiman: 73% y 56%enSPK;64%y38%enPAK;53%y36%enPTA[1].Seharegistradomenorsupervivencia del páncreas en pacientes con trasplante PALK a 5 años frente a trasplantados SPK [14], con mayores tasas de rechazo agudo frente a pacientes con trasplante PADK o SPK [15].

ElTRDVpermiteaumentarelnúmerodetrasplantesrenalesyminimizarlostiemposde espera. Por tanto, en los pacientes con DM tipo 1 con un potencial donante de vivo, debemos considerar la opción del TRDV seguido de trasplante de páncreas, si los tiempos de espera para trasplante SPK son muy prolongados [14].

Evidencias

A los 90 días, el trasplante PAK se asocia con un mayor riesgo de mortalidad (en comparación con permanecer en la lista de espera, debido a complicaciones quirúrgicas) que persiste hasta el primer año. Después del primer año, el trasplante de PAK se asocia con una menor mortalidad (2B) [7].

LaevidenciadisponibleenpacientesconDMtipo1nopuededeterminarsieltrasplante de PAK prolonga la esperanza de vida pero mejora claramente la calidad de vida debido a una función renal superior, supervivencia del injerto y mejor control metabólico (2B) [7].

LaevidenciadisponibleenpacientesconDM1nopuededeterminarsieltrasplantePALK (2B)oPADK(OPINIÓN)prolongalaesperanzadevida,perosímejoralacalidaddevidadebido aunafunciónrenalsuperior,supervivenciadelinjertoymejorcontrolmetabólicoencomparación con continuar con el tratamiento médico de la DM [7].

b)ReceptoresconDMtipo2

LamayoríadelosestudiosrealizadosenpacientesconDMtipo2ytrasplantedepáncreas se refieren a pacientes con trasplante SPK.

EltrasplantePAKyPTAestambiénunaopciónenpacientesconDMtipo2yERCT,con buenos resultados de supervivencia del paciente e injerto pancreático [11].

En el trabajo publicado por Wiseman AC, et al en el 2012, se constató que la supervivencia renal y del paciente fueron superiores con el trasplante LKDAfrente al trasplante SPK, mientras que la supervivencia del paciente y del injerto renal fue superior con el trasplante SPK frente a los pacientes con trasplante DDKA, a los 5 años [10].

Evidencias

Según la evidencia disponible, el trasplante PAK tras LDKAo DDKAen pacientes con DM tipo 2 seleccionados (Edad < 55-60 años, IMC < 30 kg/m2, terapia con insulina > 10 años, péptido C < 3 ng/mL) es factible. Más datos son necesario antes de sacar conclusiones sobre el impacto en la esperanza o la calidad de vida (OPINIÓN) [7].

La recomendación del grupo PROMETEO es dado que el efecto de la euglucemia sobre la supervivencia del injerto o del paciente puede no ser evidente hasta transcurridos más de 5 años, en aquellos pacientes con DM tipo 2 que reciben previamente un trasplante, sobre todo trasplanteLKDA,otrasplanteDDKA,podríavalorarselaopcióndetrasplantePAK.CALIDAD DE EVIDENCIA BAJA, OPINIÓN.

Resultados del trasplante SPK y pak frente al trasplante de islotes pancreáticos sik/iak

Varios factores determinan el tipo de trasplante: tipo de DM, inestabilidad glucémica, grado de obesidad, requerimientos de insulina y comorbilidades.

El trasplante de islotes pancreáticos aporta ventajas: bajo riesgo quirúrgico, bajo riesgo de trombosis de la vena porta (< 5%) y de sangrado (< 10%). Pero tiene sus limitaciones: necesidad de más de una infusión (2 o 3), se precisa más de un donante con mayor riesgo de sensibilización secundaria [18].

Los pacientes con trasplante SPK/PAK presentan más complicaciones quirúrgicas que obligan a la realización de relaparotomía [19].

La supervivencia del receptor a los 10 años fue mayor en el grupo de pacientes con trasplante SPK/PAK frente al grupo de pacientes con trasplante SIK/IAK, sin diferencias en la tasa de fallo del injerto renal [18, 19]. En ambos grupos se constató mejoría de HbA1c, pero mayorindependenciadeinsulinaalos5añosenelgrupodetrasplantadosSPK/PAK(75%)frente al grupo SIK/IAK (9.3%) [18, 19]

Evidencias

Debidoalafaltadeevidencia,nosepuedensacarconclusiones(OPINIÓN)[7].

Efectos del trasplante de páncreas sobre la retinopatía diabética,elsistemacardiovascular,laenfermedadvascular periférica, neuropatía diabéticay nefropatía diabética

a)Retinopatíadiabética

SehaconstatadoquelospacientescontrasplantePTAtienenunaevoluciónmásfavorable frente el grupo control de pacientes con DM tipo 1 no trasplantados. En los estudios publicados, hubo mejoría sobre todo en el grupo de retinopatía diabética-no proliferativa y estabilización en el grupo de retinopatía diabética proliferativa [20].

b)Sistemacardiovascular

Se ha demostrado mejoría en la FEVI tras el trasplante de páncreas, en la masa del ventrículoizquierdo,enelíndicedemasadelventrículoizquierdo,elgrosordelaparedposterior y en la onda E/A [21] [22].

c)Enfermedadvascularperiférica

Los pacientes con DM tipo 1 en ERCA deberían ser evaluados precozmente como candidatos para trasplante SPK, tan pronto como avance el deterioro de la función renal, ya que sonfactoresderiesgodeamputación:eltiempoprevioaltrasplanteenTRSylosantecedentesde amputación [23].

En la publicación de Sucher R, et al, los pacientes con trasplante KTA tenían mayor prevalencia de factores de riesgo ateroescleróticos (presión arterial sistólica, presión arterial diastólica, coronariopatía, hipertrigliceridemia) post-trasplante que los trasplantados SPK, que tuvieronmenoscomplicacionesvascularesperiféricaspostrasplantequeelgrupodepacientescon trasplante renal aislado [24].

d)Neuropatíadiabética

TraseltrasplanteSPK,PAK,PTAsehaobservadomejoríaenlosíndicesdeconducción nerviosa motora y sensorial frente a los controles donde existió un empeoramiento. El efecto observado fue leve-moderado, probablemente debido al daño estructural previo. Se sugiere que elefectodeltrasplantedepáncreaspuedesermayorenfasestempranasdeafectaciónneuropática [25].

El trasplante SPK mejora los síntomas de polineuropatía (dolor, parestesias, rampas) y aumenta las velocidades de conducción nerviosa, pero sin cambios en los signos clínicos de déficitssensoriales,fuerzamuscularyreflejostendinosos.Traslapérdidadelinjertopancreático no hubo cambios en las velocidades de conducción nerviosa durante el primer año, pero si, descenso significativo en la velocidad de conducción nerviosa posterior [26].

e)Nefropatíadiabética

El trasplante de páncreas puede revertir las lesiones de la nefropatía diabética (grosor de la membrana basal glomerular y tubular, volumen fraccional mesangial), pero la reversión requiere más de cinco años de normoglucemia [27].

Evidencias

EltrasplanteexitosoSPKoPATpuedecontribuiralaestabilizaciónomejoríadela retinopatía diabética dependiendo de la etapa de la retinopatía (2B) [7].

EltrasplantedeSPKtieneefectosbeneficiosossobreelsistemaCV, incluidaunamenor tasa de muerte CV en comparación con la diálisis o el trasplante KTA(2B) [7].

Las amputaciones de EEII previas al trasplante SPK pueden ser un factor de riesgo para presentar peores resultados tras el trasplante (2C) [7].

El trasplante de SPK tiene efectos beneficiosos en pacientes con neuropatía de leve amoderada (2B) y el trasplante PTAmejora el curso de la neuropatía (2C) [7].

EltrasplanteSPKprevieneeldesarrolloolaaparicióndenefropatíadiabéticaenelinjerto renal (2B) y el trasplante PTAmejora la evolución de la nefropatía diabética (OPINIÓN) [7].

Seleccióndeldonante,dereceptoresysegumientoposttrasplante en los receptores de trasplante páncreas-riñón

3.1.SELECCIÓNDELDONANTE

IMCsuperiora30Kg/m²yedadDBDmayorde40años

LosórganosdeDCEmayoresde50añospuedenusarseconresultadossimilaresalosde los órganos de donantes estándar, lo que muestra potencial para reducir la escasez de órganos y los tiempos de espera [28].

LaedadavanzadadelosdonanteseIMCsuperiora30kg/m²enreceptoresdetrasplante SPKseasocianamayorriesgodecomplicacionesquirúrgicas:fallodeinjertorenalypancreático y mayor riesgo de muerte del paciente [29].

Los factores del receptor, como la discordancia en el IMC entre el donante y el receptor influyen sobre la supervivencia del injerto [30].

EnelcontextodeDBD,nosedebeconsiderarlaedaddeldonantesuperiora40añosuna contraindicación absoluta o relativa para el trasplante de páncreas si el donante es apto [7].

Asistolia

LaDCDcontroladanoesunacontraindicaciónparaeltrasplantede pancreas[7] [31] [32].

Tiempodeisquemiafría

La minimización de los tiempos de isquemia (menos de 12 h) se asocia con resultados superiores [7] [33] [34].

Evidencias

Se pueden utilizar donantes adecuadamente seleccionados con un IMC > 30 kg/m² para tr [asplante de páncreas (2B) [7].

La minimización de los tiempos de isquemia (menos de 12 h) se asocia con resultados superiores pero los resultados siguen siendo aceptables hasta 24 h (1B) [7] [33] [34].

La DCD controlada no es una contraindicación para el trasplante de páncreas. Deben evitarse acumulación de otros factores de riesgo y tiempos de isquemia prolongados (1B) [7].

Seleccióndelreceptoryseguimientopost-trasplante

Edaddelreceptor

Enpacientesseleccionados,losresultadosdeltrasplanteSPKsonsimilaresenreceptores jóvenes y mayores. La supervivencia de los receptores de trasplante de páncreas mayores de 55 añosesaceptable.Puedeexistirmenosrechazo.Elmayorproblemaenestospacientesesla patologíacardiovascularnoreconocida.Laseleccióndelpaciente,trasunestudioriguroso,esde crucialimportanciaparaquelosresultadosalargoplazodeltrasplantedepáncreassean buenos.

La edad cronológica, por sí sola, no debe excluir a un paciente como candidato a trasplante de páncreas [35] [36].

Evidencias

Nohayevidenciaparapriorizarelinjertosegúnlaedaddelreceptor(2B)[7].

LarecomendacióndelgrupoPROMETEOesquealahoraderealizartrasplanteSPKen receptores mayores de 55 años, deberíamos NO priorizar a estos pacientes como candidatos a trasplante frente a receptores jóvenes en lista de espera de un trasplante DDKA. CALIDAD BAJA. OPINIÓN.

CriteriodeinclusiónparatrasplanteSPK

El trasplante de páncreas es la mejor solución para el tratamiento de la DM y volver a la situación de normoglucemia al restaurar las células beta productoras de insulina [37].

La obesidad, las enfermedades cardiovasculares, la enfermedad vascular periférica, el tabaquismoylafragilidadsonalgunasdelascondicionesquedebenabordarseantesdeincluira un paciente en lista de espera de trasplante [18].

Los receptores de trasplante con antecedentes de DM son, por definición, pacientes de “alto riesgo” para el trasplante. Deben intensificarse los estudios pretrasplante haciendo énfasis enlaesferacardiovascular:ECG,ETT,SPECTy/oECO-dobutamina.Segúnloshallazgosvalorar la necesidad de coronariografía o TAC coronario como alternativa al cateterismo; además de Angiotac,paradescartararteriopatíaperiféricayecoDopplercarotídeosiexistenantecedentede ACV [36]. Se debe considerar ampliar el límite de edad en los receptores sin complicaciones cardiovasculares [36].

Los autores plantean el trasplante SPK como alternativa al tratamiento de pacientes que se etiquetan inicialmente de DM tipo 2, pero que son insulinodependientes (Edad < 55-60 años, IMC < 30 kg/m2, terapia con insulina > 10 años, péptido C < 3 ng/mL), y se podrían considerar como un grupo similar a los pacientes con DM tipo 1 [38] (Figura 1).

Evidencias

Enpacientesseleccionados,losresultadosdeltrasplanteSPKsonsimilaresenreceptores más jóvenes, y más ancianos. No hay evidencia para priorizar la asignación del injerto según la edad del receptor (2B) [7].

CompatibilidadesHLA

En los estudios publicados, no hubo diferencias en la supervivencia del paciente y del injertorenal entrelos receptores 0MMDDKAylosreceptores contrasplanteLDKAy SPK con

MM.Porlotanto,lospacientesconDMtipo1queesperanuntrasplanteSPKpuedenconsiderar aceptar un 0MMDDK si hay una oferta disponible [39].

Evidencias

NosehademostradoquelaexistenciadeincompatibilidadesHLAinfluyaenlasupervivenciadelpacienteodelinjerto,perosíenlaapariciónderechazoagudo(2C)[7] [39] [40]. Reducir las incompatibilidades HLA B Y DR se asocia con menos rechazo agudo (2C) [7] [40].

Seguimientopostrasplante

Labiopsiadepáncreasesfundamentalparadiagnosticarytratarconprecisiónelrechazo del páncreas. No se aconseja usar la biopsia del injerto renal para diagnosticar el rechazo pancreático en receptores de trasplantes SPK [41].

Realizarunabiopsiadepáncreasademásdelabiopsiarenalproporcionainformaciónútil que puede tener un impacto importante en el manejo del paciente [42].

Lafaltadeconcordanciaentrelabiopsiarenalydepáncreas,lasdiscrepanciasenelgrado y tipo de rechazo, respaldan la justificación de las biopsias de páncreas [43] [44].

LosADSayudanamonitorizarelriesgoderechazo,juntoaotrosparámetrossanguíneos (lipasa, péptido C, HbA1c..), La frecuencia con que se determinan losADS depende del riesgo inmunológico [41].

LadetecciónoportunadeADSmedianteexámenesperiódicosyeltratamientotemprano del rechazo del páncreas puede, en última instancia, mejorar los resultados del injerto [45] [46].

Las pruebas de imagen (recomiendan TAC con contraste) son importantes para el diagnóstico diferencial y monitorizar el tamaño del injerto dando una idea de la cronicidad que puede tener [41].

La medición de dd-cfDNA mediante un simple análisis de sangre no invasivo podría incorporarse a la práctica clínica para ayudar a informar del manejo del injerto en pacientes con trasplante SPK [47].

Evidencias

ElusodelabiopsiadeprotocolodelpáncreasenlostrasplantesSPK,PAKoPTApuede ayudaralavigilanciaenlosreceptoresdetrasplantedepáncreas.Elusodelabiopsiadevigilancia sigue siendo específico del centro.La combinación con determinación deADS es aconsejable. CALIDAD BAJA. OPINIÓN [7].

LaaparicióndeADSenreceptoresdetrasplantesdepáncreasseasociaconmayorestasas de rechazo y fracaso de los injertos en pacientes con trasplante de páncreas (SPK, PTA, PAK), afectando potencialmente a la supervivencia (2C) [7] [45] [46].

En consecuencia, la monitorización de los ADS tras el trasplante de páncreas es recomendable (SPK, PTA, PAK) (2C) [7] [45] [46].

Monitorización de la recurrencia autoinmune en pacientes con trasplante de páncreas

LarecurrenciadelaDMtipo1noesinfrecuente(7.6%),apesardelainmunosupresión. Laidentificacióndelosfactoresderiesgoderecurrencia(ausenciainducción,seroconversión,Ac frentealtransportador8delZn,receptorHLADR3,parejasD/RquecompartíanHLADR3/DR4) puede ser útil en la clínica y favorecer nuevos avances terapéuticos [48].

Sonherramientasparaevaluarlarecurrencia:

·Autoanticuerpos: anticuerpos anti-insulina, anticuerpos anti-tirosina fosfatasa de membrana (AcantiIA2),Anticuerposanti-descarboxilasaácidoglutámico(AcantiGAD).Periodicidad anual.

·Biopsias de páncreas [48] [49]. Puede utilizarse para establecer el diagnóstico de recurrencia autoinmunedeladiabetesenpacientesconanticuerposenaumentoy/odeteriorodelafunción pancreática.

·CélulasTautorreactivasconfenotipocélulasmemoriaensangreperiférica/nodoslinfáticos, injerto pancreático [48].

Evidencias

La realización de biopsias de protocolo sin alteraciones analíticas o sospecha clínica de recurrencia, depende del protocolo específico del centro (2C) [7].

Seguimiento post-trasplante de los receptores de trasplante de páncreas e inmunosupresión

4.1.PROFILAXISPOSTOPERATORIAENELTRASPLANTEDEPÁNCREAS-RIÑÓN.

Profilaxisantitrombótica

Unadelascausasmásfrecuentesdepérdidadeltrasplantepancreático(másfrecuenteen el caso de trasplante PTA) es la trombosis del injerto, con una frecuencia entre 10-20% [50]. Debidoalafaltadeevidenciadealtacalidad,noestáclarosiexistealgunaterapiaquereduzcala tasa de trombosis temprana del injerto en cualquier tipo de trasplante de órgano sólido. La heparina no fraccionada puede aumentar el riesgo de hemorragia grave en los receptores de trasplantesrenales;sinembargo,estosebasaenevidenciadecertezabaja[51].Nosehanllevado a cabo ensayos randomizados analizando los riesgos y beneficios de uso de la profilaxis antitrombótica en el trasplante de páncreas [51].

Evidencias

Los expertos recomiendan que todos los trasplantes de páncreas reciban profilaxis antitrombótica por protocolo, aunque no hay evidencia para definir qué profilaxis debe usarse ni si es más recomendable anticoagular o antiagregar (OPINIÓN) [7].

Profilaxisantiviral

LosreceptoresdetrasplantedepáncreastienenunriesgoelevadodeinfecciónporCMV, fundamentalmente, por el uso de inducción con antilinfocitarios, y por el tratamiento de mantenimiento con esteroides [7].

La profilaxis frente a CMV es efectiva para limitar la enfermedad por CMV en los trasplantados de páncreas [7].

CMVQNATeselmétododelaboratoriopreferidoparalavigilanciadelCMVyguiarla terapia anticipada. El diagnóstico de la mayoría de las enfermedades por CMV de órganos debe confirmarse mediante histopatología.

No se han llevado a cabo estudios específicos comparando profilaxis frente a terapia anticipada en el trasplante de páncreas. En un estudio retrospectivo de pacientes con trasplante SPK la profilaxis durante 3 meses se asoció con menor enfermedad por CMV que la terapia anticipada (7% vs. 23%) [52]. Se debe administrar profilaxis antiviral con valganciclovir o ganciclovir i.v en los pacientes que reciben anticuerpos depletores de linfocitos [53].

Larecomendaciónsobreladuracióndelaprofilaxis(3o6meses)sehabasadoenestudios realizadosentrasplantadosrenales,yaquenosehanrealizadoestudioscomparativosdeduración en trasplantados de páncreas [53].

Evidencias

Las recomendaciones de expertos prefieren la profilaxis a la terapia anticipada en la mayoría de los pacientes con trasplante SPK (2B) [7] [53].

En Donante +/Receptor – o Receptor +: Se prefiere la profilaxis antiviral con valganciclovir (preferido) o ganciclovir iv a la terapia anticipada. Duración: 3¿6 meses (2A) [7]. La terapia anticipada es una opción si se realiza monitorización mediante CMVQNATsemanal durante 12 semanas después del trasplante PTAo SPK, y si se alcanza un umbral positivo para CMV,tratarcon(a)valganciclovir900mgv.o/12h(preferido),o(b)gancicloviri.v5mg/kg/12 h, hasta negativización.

ProfilaxisantimicóticayantimicrobianaenlosreceptoresdetrasplanteSPK

Las infecciones (bacterianas, fúngicas y víricas) representan una causa frecuente de morbilidadymortalidadenlospacientesquerecibenuntrasplantedepáncreas,principalmenteel primer año [54].

Elriesgodeinfecciónesmayordentrodelosprimeros1a3mesesdespuésdeltrasplante de páncreas, pero no parece diferir según el tipo de trasplante: SPK, PAK o PTA[55].

Las infecciones bacterianas y fúngicas disminuyen la supervivencia del injerto y del paciente.

Evidencias

Serecomiendalaprofilaxisantimicrobiana(1B)[7]yantimicótica(NOGRADUACIÓN) [7], según el protocolo del centro, en receptores de trasplante de páncreas, aunque no se dispone de información específica de su eficacia [54].

Inmunosupresióneneltrasplantedepáncreas-riñón

Pautasdeinducciónycomplicacionesdelasmismas

Laterapiadeinducciónseutilizaenlamayoríadelosprogramasdetrasplantedepáncreas (80-90%). La pauta de inducción más utilizada es la que incluye agentes antilinfocitarios (70%) [56] [57] [58].Lainducciónconfármacosantilinfocitariosseasociaamenorincidenciaderechazo agudo frente a los fármacos no antilinfocitarios [57] [58], permiten minimizar los esteroides e inclusosuretirada,peroaexpensasdemayorincidenciadeleucopeniaeinfecciónporCMV(16- 46% agentes antilinfocitarios vs 7% no antilinfocitarios) [56], sin aumentar la incidencia de neoplasias, u otras enfermedades infecciosas [58].Ambas terapias de inducción se asocian con excelente supervivencia del paciente y del injerto a largo plazo [58].

Evidencias

La terapia de inducción está asociada con mejor pronóstico inmunológico frente a la no realización de tratamiento de inducción (IB) [7].

La inducción con anticuerpos antilinfocitarios, frente a terapias que no incluyen inducción,seasociaconmayorestasasygravedaddelasinfeccionespostrasplantetempranasque no dan lugar a resultados clínicos inferiores (2B) [7].

En receptores de bajo riesgo inmunológico (PRA< 10%) no hay clara evidencia de que la terapia de inducción frente a la ausencia de inducción se asocie con mejor pronóstico inmunológico (2C) [7].

No se conoce con precisión el efecto a largo plazo del tratamiento de inducción sobre el riesgo de desarrollar neoplasias en el trasplante de páncreas (2B) [7].

LarecomendacióndelgrupoPROMETEOesquepuedeutilizarseenlainduccióndelos receptores de trasplante SPK tanto anticuerpos anti CD25 como anticuerpos depletores de linfocitos T, dada la ausencia de diferencias en la supervivencia, pero el tratamiento con anticuerposdepletoresdelinfocitosTseasociaconmenostasasderechazoagudo.Calidaddela evidencia baja. Recomendación Fuerte.

UtilizacióndeesteroideseneltrasplanteSPK

A pesar de los potenciales efectos adversos de los corticoesteroides, la mayoría de los centros continúa usándolos, en los protocolos de inmunosupresión de mantenimiento (70%) de los receptores de trasplante de páncreas [59]. No obstante, hay una tendencia a usar con menos frecuencia la terapia de mantenimiento con esteroides a lo largo de los años [60].

Actualmente, no hay evidencia suficiente sobre los beneficios y daños de la retirada de esteroides en el trasplante de páncreas en los tres ensayos clínicos aleatorizados (144 pacientes) identificados. Los resultados mostraron resultados inciertos en cuanto al riesgo a corto plazo de rechazo, mortalidad o supervivencia del injerto en estrategias de ahorro de esteroides, en un númeromuypequeñodepacientes,duranteuncortoperíododeseguimiento.Engeneral,losdatos fueron escasos, por lo que no es posible sacar conclusiones firmes.Además, los hallazgos de 13 estudios observacionales, generalmente, coinciden con la evidencia encontrada en los ensayos clínicos aleatorizados [61].

Eltratamientodemantenimientoconesteroidesseasocióaunamayorincidenciade infecciones postquirúrgicas (abscesos, infección local), pero sin impacto en la supervivencia del paciente ni del injerto en trasplantados de páncreas, tras corrección por múltiples factores. Por tanto,losautoresnorecomiendanelusodeesteroidesdemantenimientoenestospacientes [60]. Enelmetaanálisisrealizado,queincluyeestudiosdecohortesyunensayoclínico randomizado,seobservóquelaretiradadeesteroidesteníabeneficiosparamejorarlaHbA1cy

lapresiónarterialyparareducirelriesgodeinfeccionesincluyendoelCMV[61].

Evidencias

La evidencia disponible no demuestra que evitar los esteroides o la retirada precoz se asocie con peor pronóstico inmunológico en comparación con una política de esteroides en el mantenimiento (1B) [7].

La retirada de esteroides frente al mantenimiento a largo plazo se asocia a mejoría en el perfil metabólico (1C) [7].

La recomendación del grupo PROMETEO es que las pautas de inmunosupresión en los receptores de trasplante SPK, en los que se retiran o evitan los corticoides, tienen efectos beneficiososenelperfilmetabólico,almantenerlasecrecióndeinsulinapancreática,conmenos riesgo de infecciones. Calidad moderada. Recomendación Fuerte.

En pacientes seleccionados (bajo riesgo inmunológico, inducción con anticuerpos depletoresdelinfocitos,noepisodiospreviosdeRA,primerostrasplantes…)retirarlosesteroides, dentro de los 6 primeros meses, es una opción que no implica peor pronóstico inmunológico. Calidad de evidencia baja-moderada. Recomendación fuerte.

Utilizacióndemicofenolatomofetilfrenteaazatioprinaenreceptoresdetrasplante SPK

Al comparar el empleo de azatioprina frente al micofenolato mofetil, no se observaron diferencias con respecto a las tasas de supervivencia del paciente y del injerto, 6 meses después del trasplante de páncreas, en los estudios publicados. El uso de micofenolato en receptores de trasplante de páncreas se asoció con una menor incidencia y gravedad de rechazo comprobado porbiopsia,loquerequiriómenostratamientoantilinfocitario,aunqueconmásefectosadversos gastrointestinales [62].

Las tendencias para la mayoría de los parámetros de eficacia: menos rechazo agudo, menosrechazoagudoomuerte,menosrechazoagudo,pérdidadelinjertoomuerte,favorecieron almicofenolatofrentealaazatioprina,yeltiempohastaelrechazodelaloinjertorenalohastael fracasodeltratamientofueestadísticamentesignificativomayorparaelmicofenolatomofetil.El uso de micofenolato mofetil en el tratamiento de los receptores de trasplante SPK es un avance útil [63].

Evidencias

El uso de formulaciones de micofenolato mejora los resultados inmunológicos de los pacientes con trasplante de páncreas en comparación con la azatioprina (1B) [7].

La evidencia indirecta y los datos retrospectivos muestran que el micofenolato de mofetilo está asociado con tasas más altas de efectos secundarios gastrointestinales que la azatioprina (OPINIÓN) [7].

PapeldelosimTORenlospacientescontrasplanteSPK

Sageshima J, et al. evaluó a receptores de trasplante SPK con inducción dual (timoglobulina/basiliximab) y tacrólimus en dosis bajas más corticosteroides. Se compararon pacientes que recibieron everólimus frente a pacientes que recibieron micofenolato. La supervivenciaacortoplazodelpacienteydelinjertoenreceptoresdetrasplanteSPKylafunción delinjertodelospacientestratadosconeverólimusfuecomparablealadelospacientestratados conmicofenolatomofetil[64].Lospacientesquerecibieroneverólimustuvieronmenosepisodios de rechazo agudo y menos efectos secundarios en comparación con los pacientes que recibieron micofenolato mofetil [64].

ElusodeimTOR,comopartedelainmunosupresióndespuésdeltrasplantePAKoSPK, seasocióconunamayorsupervivenciadelaloinjertoalargoplazo,ydelpacientehastaeldécimo año post-trasplanteen el trabajo publicado por Siskind et al. donde se comparó a los pacientes que recibían imTOR frente a los que no [65].

Latasadesupervivenciadelpáncreascensuradapormuertedelreceptoralos5añosfue mejor en el grupo de sirólimus, con menor tasa de episodios de rechazo agudo o severidad del mismo,sinencontrardiferenciasalargoplazoenlasupervivenciadelpáncreasentrelospacientes tratados con sirólimus frente a MMF asociado a tacrólimus [66] [67].

Eltratamientoconsirólimusofreceunadesventaja,laformaciónmásfrecuentedehernias incisionales en el primer año post trasplante, pero que podrían evitarse si se retrasara su inicio [67].

ElsirólimusesunfármacoeficazybientoleradoeneltrasplanteSPK,cuandosecombina contacrólimus en dosis media y se retiran los esteroides de forma precoz [67].

La sustitución de tacrólimus por sirólimus (con inducción con timoglobulina y manteniendo MMF y esteroides) a partir del tercer mes ha demostrado supervivencia de los injertos renales y pancreáticos similares entre ambos grupos de pacientes, tasas similares de rechazo,conunatasamuyelevadaderetiradadesirólimusporefectosadversosyconunamayor frecuencia de aparición de DSA al año postrasplante [68].

Evidencias

El uso de imTOR frente a micofenolato, como inmunosupresores primarios, en el trasplante de páncreas se asocia con efectos secundarios específicos y mal tolerados (1B) [7].

En el contexto de datos contradictorios, no hay una respuesta clara sobre si el uso de imTOR frente a micofenolato está asociado con ventajas inmunológicas en los receptores de trasplante de páncreas (NO GRADUACIÓN) [7].

La inmunosupresión con imTOR no está asociada con una ventaja inmunológica en comparaciónconelempleodeanticalcineurínicosenlosreceptoresdetrasplantedepáncreas(2C) [7]. Datos preliminares sugieren que el uso de imTOR frente a anticalcineurínicos podría estar asociado con mayor formación deADS en receptores de trasplante de páncreas (2B) [7].

La recomendación del grupoPROMETEO es quepodría valorarseel empleode imTOR en el trasplante SPK como inmunosupresión primaria en sustitución de MMF una vez hayan transcurrido los tres primeros meses del trasplante. Calidad de evidencia baja-moderada. Recomendación Fuerte.

PautasdeinmunosupresióndemantenimientoeneltrasplanteSPK

Segúnlosdatosdelregistroamericano,lamayoríadelostrasplantesdepáncreasreciben tratamiento de mantenimiento con tacrólimus y micofenolato (90%), previa inducción con anticuerpos antilinfocitarios, y hasta en un 70% corticoides [59].

Losanticalcineurínicoscontinúansiendoeltratamientoinmunosupresordeprimeralínea, utilizándose con más frecuencia tacrólimus que ciclosporina [69].

Enunestudioprospectivorandomizado,tacrólimusfuemáseficazqueciclosporinapara prevenir el rechazo moderado o grave de riñón o páncreas después del trasplante SPK.También proporcionó una supervivencia superior del injerto pancreático y redujo el riesgo de trombosis del páncreas [70].

Los datos limitados con tacrólimus combinados con sirólimus revelan resultados excelentes, mientras que los intentos iniciales de evitar o minimizar los inhibidores de la calcineurina son menos prometedores [57].

Evidencias

El uso de tacrólimus es frecuente en el trasplante de páncreas, ya que logra mejores resultados inmunológicos en comparación con la ciclosporina (1C) [7].

La recomendación del grupo PROMETEO sobre la inmunosupresión de mantenimiento es: utilización inicial de corticoides, con retirada precoz de los mismos (si no existe riesgo inmunológico aumentado, dentro de los 6 primeros meses), asociado a un anticalcineurínico y micofenolatoointroduccióntardíadeimTOR(apartirdeltercermes).CALIDADMODERADA. RECOMENDACIÓN FUERTE.

TratamientodelrechazoagudoenlosreceptoresdetrasplanteSPK

La incidencia acumulada de rechazo agudo en el trasplante de páncreas con inducción y tripleterapiacontacrólimus,micofenolatoycorticoidesesdel15%alprimeraño,27%elquinto año y 29% el décimo año, siendo más frecuentes en los receptores de trasplante PTA y en los trasplantes PAK [71].

El rechazo agudo del páncreas aumenta el riesgo de pérdida parcial o completa de la funcióndelinjertopancreático.Elmomentoenqueseobservael rechazoagudopuedeinfluiren el fracaso posterior del injerto [71].

ElrechazoagudocelulardepáncreasgradoI,generalmente,puedetratarseexitosamente conesteroides,mientrasqueelrechazogradoIIyIIIdebetratarseconesteroidesmásanticuerpos antilinfocitarios [73].

Elrechazoagudomediadoporanticuerposaparecehastaenun10%delostrasplantesde páncreasalolargodelprimeraño,siendomásfrecuenteeneltrasplantePAKfrentealtrasplante SPK [72].

Eltratamientohabitualdelrechazomediadoporanticuerposdelinjertopancreáticoseha extrapolado del trasplante renal, realizándose habitualmente con inmunoglobulinas i.v, plasmaféresis ± rituximab, aunque no se han llevado a cabo estudios específicos para evaluar su eficacia [73].

Evidencias

No hay evidencia para recomendar cuál es el mejor tratamiento de los episodios recurrentesderechazo.Debetratarsedeformaindividualizada,aunquesesugiereutilizaragentes antilinfocitarios (NO GRADUACIÓN) [7].

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