Tratamiento Antiagregante Plaquetario en la Enfermedad Renal Crónica

Glosario

AAS: ácido acetilsalicílico 

ACV: accidente cerebrovascular 

AIT: ataque isquémico transitorio 

CV: cardiovascular 

EAP: enfermedad arterial periférica 

ECV: enfermedad cardiovascular 

ERC enfermedad renal crónica 

IM: infarto de miocardio

ICP: intervención coronaria percutánea 

MACE: eventos adversos cardíacos mayores

SCA: síndrome coronario agudo 

SCACEST: síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST 

SCASEST: síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST 

SLF: "stents" liberadores de fármacos 

TAPD: terapia antiplaquetaria dual 

TFGe: tasa de filtrado glomerular estimada

1. Introducción

La enfermedad renal crónica (ERC) es un importante problema de salud pública y un factor de riesgo independiente de morbilidad y mortalidad cardiovascular (CV) [1]. Tanto las personas con ERC como con enfermedad cardiovascular (ECV) comparten muchos factores de riesgo comunes como edad avanzada, hipertensión, dislipidemia, y diabetes mellitus, responsables de disfunción endotelial, inflamación sistémica, activación neuro-hormonal y respuestas hemodinámicas anormales. No obstante, la carga adicional de ECV que se observa en la ERC, sugiere la existencia de otros factores de riesgo exclusivamente renales, como uremia y sus toxinas circulantes asociadas, anemia, sobrecarga de volumen, anomalías del metabolismo óseo mineral, proteinuria, desnutrición, estrés oxidativo e inflamación, que afectan a la calcificación vascular y valvular, y rigidez arterial [2] [3]. Las tasas de Eventos Adversos Cardíacos Mayores (MACE), definidos como una combinación de ataque cardíaco no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no fatal y muerte CV, aumentan drásticamente con el avance de la ERC, aun a pesar de que los tratamientos actuales basados en guías incluyen terapia antiplaquetaria e intervenciones coronarias percutáneas (ICP) [4] [5] [6] [7]. 

La ERC se asocia con anomalías en la función plaquetaria, que pueden vincularse con el aumento observado de complicaciones tanto trombóticas como hemorrágicas. La terapia antiplaquetaria puede reducir el riesgo trombótico, pero a expensas de una alteración de la hemostasia [8]. Las alteraciones fisiopatológicas y el aumento de mediadores procoagulantes y proinflamatorios que favorecen la hipercoagulabilidad en pacientes con ERC [9], hace que éstos tengan un mayor riesgo de sufrir eventos CV trombóticos, como Infarto de Miocardio (IM) o ACV isquémico [2] [4] [10] [11] [12].  Al mismo tiempo, la ERC también se asocia con un mayor riesgo de hemorragia como resultado de una función plaquetaria alterada. Ya en formas leves de ERC se observa un mayor riesgo de hemorragia, que aumenta en proporción a la disminución de la tasa estimada de filtrado glomerular (TFGe) y al aumento de la excreción urinaria de albumina, alcanzando un elevado riesgo en personas con ERC avanzada, por ejemplo, aquellas que reciben diálisis, en las que las complicaciones hemorrágicas asociadas al procedimiento de ICP, gastrointestinales e  intracraneales son hasta diez veces mayor que el de la población general [13] [14] [15] [16]. Además, el sangrado constituye per se un predictor independiente de resultados CV adversos, incluida la mortalidad [17] [18] 19]. 

2. Principales agentes antiagregantes plaquetarios

2.1. Inhibidores de la enzima ciclooxigenasa 1 (COX-1),  

2.1.1. Ácido acetilsalicílico 

El ácido acetilsalicílico (AAS) inhibe de forma irreversible la ciclooxigenasa que interviene en la síntesis de precursores de tromboxanos y constituye la base del tratamiento antiplaquetario en la práctica diaria. Tradicionalmente, el AAS se ha recomendado para la prevención primaria y secundaria de las ECV en población general y en grupos de alto riesgo, como los pacientes con ERC. Los pacientes con ERC tienen un mayor riesgo de ECV en comparación con la población general, por lo que la prevención primaria de eventos de ECV en esta población es una estrategia clave para mejorar su atención clínica [20]. Los estudios de AAS en dosis bajas fijas para la prevención primaria en pacientes con ERC han proporcionado resultados contradictorios. En 2018 se publicaron los resultados de tres ensayos clínicos sobre prevención primaria con aspirina. Los ensayos ASCEND y ARRIVE analizaron el uso de aspirina para la prevención primaria de ECV en personas con diabetes y con riesgo CV moderado, respectivamente. Por su parte, el ensayo ASPREE investigó el papel de la aspirina en pacientes de edad avanzada. En una revisión sistemática de Zheng et al [21] sobre un total de 13 ensayos (incluidos los tres ensayos principales) que asignaron al azar a 164.225 participantes con un seguimiento total de 1.050.511 pacientes-año, el uso de aspirina se asoció con reducciones significativas en el resultado CV compuesto (una combinación de mortalidad CV, IM no mortal y ACV no mortal) en comparación con placebo (HR: 0,89; IC 95%, 0,84-0,95. En contra, el uso de aspirina se asoció con un mayor riesgo de eventos hemorrágicos mayores (HR: 1,43; IC95%, 1,30- 1,56). Tras la publicación de estos resultados, la guía ACC/AHA de 2019 sobre la prevención primaria de ECV [22] sugiere que no se debe usar AAS en dosis bajas para la prevención primaria en pacientes de edad ≥ 70 años, o en personas que tienen un mayor riesgo de hemorragia (la guía identifica la ERC, TFGe de 15 a 59 ml/min/1,73 m2 con o sin albuminuria, como un riesgo más alto). A nivel europeo, la guía ESC 2021 sobre prevención de ECV [23] recomienda abstenerse en el uso de AAS como prevención primaria en personas con riesgo CV bajo/moderado debido al mayor riesgo de hemorragia mayor. 

En relación a la ERC, los datos publicados reflejan resultados contradictorios. Así, un reciente metanálisis sobre prevención primaria de ECV en pacientes con ERC, que incluía 7.852 pacientes, de los cuales 3.935 recibieron aspirina, no encontró una reducción estadísticamente significativa de eventos CV, mortalidad por todas las causas, o ACV, debido al tratamiento con aspirina, si bien el riesgo de hemorragia grave se incrementó aproximadamente en un 50 % (HR: 1,53; IC 95 %,: 1,13–2,05; P = 0,01, I2 = 0 %) y las hemorragias menores los eventos se duplicaron con creces (HR: 2,64; IC 95 %: 1,64–4,23; P < 0,01, I2 = 0 %), por lo que concluía que la aspirina no se puede recomendar de forma rutinaria para la prevención primaria de ECV en personas con ERC, ya que no hay evidencia de su beneficio, pero existe un mayor riesgo de hemorragia [24]. Por su parte, los resultados del ensayo clínico aleatorizado TIPS-3 parecen apoyar la hipótesis de una prevención CV primaria eficaz con aspirina en la ERC [25]. Un reciente estudio post hoc del TIPS-3, realizó un análisis de subgrupos (983 participantes TFGe con <60 ml/min/1.73 m² y 4.729 con TFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m²), respalda la hipótesis de que la aspirina puede ser un tratamiento eficaz para reducir los eventos CV en personas con ERC. Aunque la comparación de grupos TFGe <60 o 60, no llegó a reflejar significación estadística (p = 0,14), cuando se agrupó toda la cohorte según los terciles de TFGe, el grupo tercil más bajo (TFGe <70 ml/min/1,73 m2, reflejó una reducción proporcional del riesgo de enfermedad CV del 38 % con el tratamiento con aspirina. No se detectó exceso en el riesgo de hemorragia, y las tasas de eventos adversos fueron bajas [26]. En otra reciente revisión sistemática y metanálisis se evaluó el efecto protector CV de la aspirina en pacientes con ERC. En total se incluyeron 35.640 participantes, con un seguimiento medio de 46,8 meses. Los datos combinados mostraron que la aspirina no tuvo un efecto preventivo significativo sobre los eventos de CV (RR = 1,03; IC del 95 %, 0,84-1,27). Sin embargo, la mortalidad CV se redujo significativamente en el grupo de aspirina (RR = 0,74; IC del 95 %, 0,58-0,95). Además, el uso de aspirina no aumentó el riesgo de hemorragias mayores ni de eventos renales, pero sí aumentó significativamente los eventos hemorrágicos menores (RR = 2,11; IC del 95 %, 1,30-3,44) [27]. Actualmente nos encontramos a la espera de conocer los resultados del ensayo Aspirin To Target Arterial Events in Chronic Kidney Disease (ATTACK, NCT03796156) [28], cuyo informe está previsto para 2025. Será el primer ensayo que pruebe los posibles beneficios para la prevención primaria de los resultados CV y los riesgos hemorrágicos en la ERC. 

En lo que se refiere a prevención secundaria, existe amplia evidencia de que el uso de AAS a dosis bajas (75 a 100 mg/día) reduce el riesgo de eventos CV en pacientes con ECV preexistente y que, en general, los beneficios superan los riesgos de hemorragia grave, principal complicación de la terapia. Diversos metanálisis de la Antithrombotic Trialists Collaboration (ATC), reconocían un efecto protector del tratamiento antiplaquetario (principalmente con aspirina) en la mayoría de los tipos de pacientes con mayor riesgo de sufrir eventos vasculares oclusivos, entre otros, aquellos con IM, ACV isquémico, angina inestable o estable, IM previo y enfermedad arterial periférica (EAP) [29] [30] [31] 32]. En la ya citada revisión sistemática y metanálisis de Zheng et al [21], se evaluó un total de 9 estudios realizados con posterioridad al año 2000 [33] [34] [35] [36] [37] [38] [38] [40] [41] [42], comprendiendo 113.140 participantes, constató que el  uso de aspirina respecto a ausencia de cualquier otro tratamiento se asociaba con reducciones en el resultado cardiovascular compuesto (HR, 0,90 [95% IC, 0,83-0,98]), ACV total (HR, 0,89 [95% IC, 0,83-0,98]) y ACV isquémico (HR, 0,80 [95 % IC, 0,74-0,86]), sin diferencias significativas en la mortalidad CV y por todas las causas ni en el IM. Sin embargo, el uso de AAS se asoció con un mayor riesgo de hemorragia mayor (HR, 1,39 [IC 95%, 1,26-1,53]), hemorragia intracraneal (HR, 1,34 [IC 95%, 1,13-1,60]) y hemorragia gastrointestinal importante (HR, 1,48[ 95%IC, 1,28-1,71]). Actualmente, las principales guías internacionales recomiendan esta pauta [22] [23]. Por el contrario, un reciente estudio observacional que incluía 3.664 participantes con ERC concluía que el uso de aspirina no se asociaba con una reducción de eventos de CV primarios o secundarios o hemorragias graves [43], y un análisis de subgrupos que incluyó 14.662 pacientes de la cohorte ADAPTABLE [44], de los cuales 2.648 (18%) tenían ERC no encontró beneficio en el uso de aspirina en la prevención secundaria de ECV [45]. 

2.2. Antagonistas del receptor P2Y12

2.2.1. Clopidogrel 

Clopidogrel es una tienopiridina de segunda generación que inhibe selectiva e irreversiblemente el receptor purinérgico de ADP P2Y12 y la posterior activación plaquetaria mediada por ADP. Clopidogrel tienen un inicio de acción prolongado, lo que requiere dosis de carga para alcanzar rápidamente la eficacia [46]. Se encuentra indicado para la prevención secundaria de acontecimientos aterotrombóticos de episodios vasculares isquémicos en pacientes de riesgo con ictus isquémico previo, IM o EAP. En combinación con AAS, clopidogrel se encuentra indicado en pacientes con Síndrome Coronario Agudo (SCA) sin elevación del segmento ST (SCASEST), incluyendo pacientes a los que se le ha colocado un stent después de una ICP, e IM con elevación del segmento ST candidatos a terapia trombolítica. Igualmente, en combinación con AAS, se encuentra indicado en la prevención de Ataque Isquémico Transitorio (AIT) y ACV isquémico menor (NIHSS2 ≤ 3) dentro de las 24 horas posteriores al AIT o ACV isquémico. La guía ESC 2021 sobre prevención de ECV, considera el clopidogrel (75 mg/d) como alternativa a la aspirina en prevención secundaria en caso de intolerancia a la aspirina [23].

Durante más de dos décadas, el clopidogrel ha sido estudiado en múltiples ensayos clínicos. Los resultados de grandes ensayos clínicos han demostrado un beneficio general del clopidogrel sobre la aspirina en la prevención de eventos isquémicos vasculares (IM, ACV, muerte vascular) en pacientes con antecedentes de enfermedad aterosclerótica sintomática. Los ensayos CAPRIE, CURE, CREDO y COMMIT [47] [48] [49] [50] [51], avalaron su uso en pacientes con SCASEST y tras una ICP. Los ensayos CLARITY Y PCI-CLARITY establecieron el papel del clopidogrel en pacientes con SCA agudo con elevación del segmento ST (SCACEST) [52] [53]. Existen varios inconvenientes en el uso de clopidogrel en el SCA. Su eficacia se ve limitada por la lenta y variable transformación del profármaco en metabolito activo (inicio de acción de 3 a 8 h). Igualmente posee una alta variabilidad interindividual en la inhibición plaquetaria, así como un incremento del riesgo de sangrado y un mayor riesgo de trombosis de stent e IM [54). Un reciente metanálisis evaluó la eficacia y seguridad de la monoterapia con clopidogrel frente a aspirina en la población post-ICP tras completar la Terapia Antiplaquetaria Dual (TAPD), concluye indicando que, en comparación con aspirina, el clopidogrel se asoció con reducciones en los MACE y los ACV (isquémicos y hemorrágicos), sin observar diferencias significativas en la mortalidad, hemorragia mayor, IM y revascularización repetida entre los grupos [55].

En relación a la ERC, diversos estudios de pequeño tamaño proporcionan un mensaje consistente de efectos antiplaquetarios atenuados y una menor respuesta al clopidogrel en pacientes con ERC [56] [57] [58]. Al mismo tiempo, los pacientes con ERC tienen una mayor reactividad plaquetaria durante el tratamiento que la población general, lo que se correlaciona con eventos trombóticos y muerte CV en aquellos sometidos a ICP [58] [59] [60].   

2.2.2. Prasugrel  

Prasugrel es una tienopiridina de tercera generación que inhibe de forma irreversible la agregación y la activación plaquetaria a través de la unión de su metabolito activo a la clase P2Y12 de los receptores ADP. Prasugrel, en comparación con el clopidogrel, es más potente, de inicio más rápido, tiene una generación más eficiente de su metabolito activo y una inhibición más consistente de la agregación plaquetaria. Administrado de forma conjunta con AAS, prasugrel está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes adultos con SCA (angina inestable, IM sin o con elevación del segmento ST o ICP). El prasugrel se utiliza a menudo en pacientes con resistencia al clopidogrel o en aquellos que no pueden tolerar el clopidogrel como agente de primera línea. Su principal efecto adverso es el sangrado. En el ensayo TRITON-TIMI 38 [61] prasugrel vs. clopidogrel, redujo significativamente la tasa del criterio de valoración principal de eficacia (una combinación de muerte CV, IM no mortal o ACV no mortal): 9,9 % frente a 12,1 %; HR 0,81; IC 95 % 0,73–0,90; P <0,001, si bien el tratamiento con prasugrel también se asoció con un incremento en la hemorragia mayor, aunque aun así resultó más favorable que clopidogrel (Razón de riesgo, 0,87; 95 % IC, de 0,79 a 0,95; p=0,004). 

En lo que se refiere a pacientes con ERC, los informes sobre eficacia de prasugrel parecen reflejar una ausencia o pequeña superioridad frente a clopidogrel, mientras que en lo referente a seguridad parece constatarse un aumento del sangrado. Así, en análisis de subgrupos de los ensayos TRITON-TIMI 38 [61] y TRILOGY-ACS [62], prasugrel reflejó efectos más favorables que clopidogrel, aunque en ninguno de los casos de alcanzó significación estadística. Un informe del estudio PROMETHEUS [63] comparó los resultados clínicos de prasugrel vs. clopidogrel en una cohorte de ICP con SCA estratificada por el estadio de la ERC. La cohorte total incluyó 19.832 pacientes, 28,3% con y 71,7% sin ERC. Al año, las tasas no ajustadas de MACE fueron menores con prasugrel vs. clopidogrel tanto en pacientes con ERC (18,3% vs. 26,5%; p < 0,001) como sin ERC (10,9% vs. 17,9%; p < 0,001), aunque las asociaciones se atenuaron después de la estratificación de la propensión. De manera similar, las diferencias no ajustadas en el sangrado a 1 año con prasugrel vs. clopidogrel (6,0% vs. 7,4%; p = 0,18 en pacientes con ERC; 2,6% vs. 3,5%; p = 0,008 en pacientes sin ERC) no fueron significativas después del ajuste por propensión [63]. En otro estudio retrospectivo reciente sobre datos del USRDS (Sistema de Datos Renales de Estados Unidos) concluyó que, específicamente para pacientes con ERC en diálisis, tras la implantación de stents liberadores de fármacos (SLF), el prasugrel o el ticagrelor no ofrecen un beneficio significativo sobre el clopidogrel en términos de resultado CV, mientras que se asocian con una tendencia hacia un mayor riesgo de hemorragia [64].

2.2.3. Ticagrelor  

El ticagrelor, una ciclopentil-triazolo-pirimidina, es un inhibidor oral reversible de tercera generación que actúa directamente sobre el receptor P2Y12. Se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas a las 1,5 h tras su administración, lo que le proporciona posibles ventajas ante las tienopiridinas, como un efecto antiplaquetario más rápido y potente y con menos variabilidad que el  clopidogrel. Otra ventaja es que su excreción es mayoritariamente a través de la bilis y las heces, por lo que no hay necesidad de reducir las  dosis en pacientes con insuficiencia renal [65].

La evidencia clínica de la eficacia y seguridad de ticagrelor se deriva de dos ensayos: el estudio PLATO [66], que compara ticagrelor con clopidogrel, ambos administrados en combinación con AAS y con otro tratamiento de referencia en pacientes con SCA y el estudio PEGASUS TIMI-54 [67] que compara ticagrelor vs. AAS en pacientes que habían tenido un IM entre 1 y 3 años antes. En el ensayo PLATO, ticagrelor redujo significativamente la incidencia del criterio de valoración principal, compuesto por muerte CV, IM no mortal o ACV no mortal (9.8% vs. 11.7%, HR 0.84; 95% CI, 0.77 - 0.92; P<0.001), sin diferencias significativas en las tasas de hemorragia mayor (11,6% vs. 11,2%; P = 0,43) [66]. En el ensayo PEGASUS TIMI-54 el tratamiento con ticagrelor (90 mg dos veces al día o bien 60 mg dos veces al día) combinado con una dosis baja de AAS (75-150 mg), comparado con tratamiento único con AAS, redujo significativamente el riesgo de muerte CV, IM o ACV, aunque aumentó el riesgo de hemorragia mayor.

En lo que se refiere a la eficacia y seguridad de ticagrelor en la ERC, los datos existentes resultan contradictorios. En un análisis de subgrupos del ensayo PLATO, sobre 15.202 pacientes de los que se disponía de información sobre creatinina sérica al ingreso, de los cuales 3.237 tenían un aclaramiento de creatinina < 60 mL/min, y sólo 214 pacientes tenían un aclaramiento calculado <30 ml/min,  ticagrelor produjo una mayor reducción del riesgo del criterio de valoración principal en pacientes con aclaramiento de creatinina reducido en comparación con pacientes con función renal normal (Cr>60 ml/min) (HR 0,77; IC del 95 %: 0,65 a 0,90 frente a HR 0,90; IC del 95 %: 0,79 a 1,02), aunque no se alcanzó significación estadística. Los pacientes con ERC tratados con ticagrelor no tuvieron un mayor riesgo relativo de hemorragias mayores en comparación con los pacientes sin ERC [68]. En un metanálisis sobre datos de tres análisis de subgrupos de ensayos clínicos aleatorios y dos estudios observacionales prospectivos (n=31.234) que comparó prasugrel y ticagrelor con clopidogrel en pacientes con ERC con SCA, se dedujo que entre los pacientes tratados mediante ICP, pareció haber un beneficio con ticagrelor, aunque el número de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min fue limitado [69]. En una reciente revisión sistemática y metanálisis, en la que 2.456 participantes con ERC fueron asignados a ticagrelor y 13.208 participantes con ERC fueron asignados a clopidogrel, mostró que la tasa de MACE no difirieron significativamente entre ambos tratamientos. Sin embargo, ticagrelor se asoció con un sangrado BARC significativamente mayor [70]. Respecto a pacientes en diálisis, en un estudio retrospectivo sobre 1.067 pacientes con SCA y ERC, incluida la enfermedad renal terminal (ERT), que se sometieron a la implantación de un SLF de nueva generación, se compararon los resultados de los pacientes tratados con TAPD basada en ticagrelor (n=449) y aquellos tratados con TAPD basado en clopidogrel (n=618). Los resultados reflejaron que los eventos isquémicos y hemorrágicos de los pacientes con SCA y ERC variaron según el estadio de la ERC. Así, los pacientes con ERT mostraron las mayores tasas de MACE y hemorragia (p <0,001). No hubo diferencias en la tasa de MACE entre los grupos de tratamiento, aunque si se observó una tendencia no significativa hacia un aumento de la tasa de hemorragia en el grupo TAPD basado en ticagrelor (p = 0,079). Entre los pacientes con ERC en estadio 3/4, el grupo TAPD basado en ticagrelor mostró una tasa MACCE reducida (3,6 % frente a 8,7 %, HR = 0,41, IC 95 % = 0,19-0,86, P = 0,018) y una tasa de hemorragia similar (5,1% frente a 3,2%, HR = 1,61, IC del 95% = 0,70-3,71, P = 0,267), en comparación con los del grupo TAPD basado en clopidogrel [71]. Igualmente, una reciente revisión sistemática sobre pacientes en diálisis con SCA (agudo o crónico) no observó diferencias significativas en los resultados de eficacia o seguridad entre ticagrelor y clopidogrel [72]. Un estudio retrospectivo sobre pacientes en diálisis crónica (1.915 pacientes en el grupo de clopidogrel y 270 pacientes en el grupo de ticagrelor), concluía que en comparación con clopidogrel, ticagrelor se asociaba con mayores riesgo de MACE, muerte, muerte cardíaca y riesgo de hemorragia mayor dentro de los 12 meses en pacientes con SCA en diálisis [73], lo que viene a concordar con otra  revisión sistemática señala que ticagrelor, en comparación con clopidogrel, se asocia con un riesgo significativamente mayor de MACE, muerte por todas las causas y eventos hemorrágicos importantes, sugiriendo que clopidogrel puede ser una mejor opción para personas con SCA sometidos a diálisis debido a su menor riesgo de MACE, muerte por todas las causas y eventos hemorrágicos importantes en comparación con ticagrelor [74].

En la actualidad, nos encontramos a la espera de los resultados del ensayo clínico TROUPER, que evaluara la eficacia y seguridad del ticagrelor vs. clopidogrel en pacientes con ERC, en estadios 3b, 4 y 5 o en hemodiálisis crónica sometidos a ICP. El criterio de valoración principal será la tasa de MACE, incluida muerte, IM, revascularización urgente y ACV, al año de seguimiento. También se registrarán los sangrados. Se espera que sus datos puedan ayudar a decidir la terapia óptima en esta población y actualizar las pautas [54].

2.3. Inhibidores del receptor GP IIb/IIIa

Los inhibidores de GP IIb/IIIa disponibles incluyen abciximab, eptifibatida y tirofiban. Los ensayos clínicos no han demostrado un beneficio adicional de la administración de inhibidores de GP IIb/IIIa en pacientes con SCA, aunque si un incremento de episodios hemorrágicos cuando se utilizaron estos agentes. Esto ha determinado que las vigentes guías europeas señalan que su uso sólo puede considerarse en situaciones específicas de “rescate” en caso de evidencia angiográfica de un trombo grande, reflujo lento o nulo y otras complicaciones trombóticas en pacientes con IM con elevación del segmento ST sometidos a ICP o en pacientes con SCASEST sometidos a ICP de alto riesgo sin tratamiento previo con antagonistas orales del receptor P2Y12 [75] [76].

2.4. Inhibidores de la fosfodiesterasa 3 

2.4.1. Cilostazol

El cilostazol es inhibidor reversible de la fosfodiesterasa tipo III (PDE3), y a diferencia de otros agentes antiplaquetarios, no sólo inhibe la función plaquetaria, sino que también mejora la función de las células endoteliales, por lo que su uso puede resultar pertinente en pacientes con ERC [77]. El cilostazol no precisa ajuste de la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina >25 ml/min, encontrándose contraindicado en pacientes con un aclaramiento de creatinina ≤ 25 ml/min [78]. Este agente antiplaquetario se utiliza principalmente para la claudicación intermitente en pacientes con EAP. Además, varios ensayos controlados [79] [80] sugirieron que, en comparación con la aspirina, el cilostazol se asocia con un número significativamente menor de ACV hemorrágicos, el criterio de valoración combinado de ACV, IM y muerte vascular y eventos hemorrágicos totales, con un sangrado gastrointestinal menor cuando se usa para la prevención secundaria del ictus, por lo que en ausencia de evidencia contraria y aparentemente con menor riesgo de hemorragia, podría ser razonable extender esta terapia a la población en diálisis. 

Varios metanálisis y pequeños estudios observacionales han constatado que la terapia con cilostazol aumentó las distancias máximas y las distancias recorridas sin dolor en pacientes con EAP [81], así como con reducciones en la reestenosis angiográfica binaria y en la repetición de la revascularización, sin aumento en el riesgo de trombosis del stent o hemorragia [82]. La eficacia del cilostazol en pacientes con ERC se ha analizado en diversos estudios de pequeño tamaño. Así, un estudio retrospectivo sobre 217 pacientes en HD con EAP asintomática, se observaron tasas más bajas de ECV y mortalidad por todas las causas en los usuarios de dosis bajas de cilostazol, aunque no se informaron resultados de seguridad [83]. En un estudio retrospectivo sobre 595 pacientes en HD sometidos a terapia endovascular para un diagnóstico clínico de EAP el tratamiento con cilostazol se asoció a mayores tasas de supervivencia libre de eventos CV y ausencia de ACV a 10 años que en el grupo de control no tratado con cilostazol [84].

La (Tabla 1) recoge las principales características de los principales agentes antiplaquetarios.

3. ELECCIÓN DEL TIPO DE TRATAMIENTO ANTIPLAQUETARIO Y DURACIÓN DEL MISMO

La antiagregación plaquetaria es un componente importante del tratamiento de todos los pacientes que presentan SCA, y a pesar de que los pacientes con ERC representan entre el 20 y el 40% de los pacientes ingresados por SCA, definir el delicado equilibrio entre seguridad y eficacia del tratamiento antiplaquetario óptimo aún es incierto y está sujeto a un debate continuo [69]. La elección específica y la combinación de la terapia, el momento de su inicio y la duración del tratamiento dependen de diversos factores intrínsecos del paciente y del tipo de procedimiento. En todo caso, las decisiones de tratamiento deben tomarse sopesando los beneficios del tratamiento antitrombótico frente al riesgo de hemorragia. 

Los fármacos antiplaquetarios desempeñan un papel clave en la fase aguda del tratamiento del SCA. Basado en los resultados de los ensayos PLATO y TRITON-TIMI 38, se recomienda la TAPD, que incluye AAS y un potente inhibidor del receptor P2Y12 (prasugrel o ticagrelor), como estrategia predeterminada para pacientes con SCA. Debido a su menor inhibición plaquetaria y mayor variabilidad, el clopidogrel sólo debe usarse cuando prasugrel o ticagrelor se encuentren contraindicados por su mayor riesgo hemorrágico, o en pacientes de edad avanzada (p. ej., ≥70 años). La TAPD, es el estándar de atención para la prevención secundaria en pacientes con SCA después de una ICP con implante de SLF para reducir la trombosis del stent y el fracaso de la lesión diana. Sin embargo, este beneficio está intrínsecamente asociado con un mayor riesgo de hemorragia, por lo que, en pacientes con alto riesgo de hemorragia gastrointestinal se recomienda un inhibidor de la bomba de protones en combinación con TAPD [85] [86]. Los inhibidores potentes de P2Y12, prasugrel y ticagrelor, han demostrado más eficaces en términos de reducción de eventos isquémicos y también menos seguros en términos de eventos hemorrágicos que clopidogrel. En este contexto, se han desarrollado nuevas estrategias para lograr un equilibrio entre los riesgos individuales de trombosis y hemorragia mediante la modulación de la duración del TAPD (tratamiento corto o prolongado) y la composición (clopidogrel o un potente inhibidor de P2Y12). Se debe considerar prasugrel con preferencia a ticagrelor para pacientes sin antecedentes de ictus (ya sea isquémico o hemorrágico), con SCA que proceden a ICP [87] [88]. En pacientes con EAP crónica sintomática, la aspirina se prescribe comúnmente como tratamiento antiplaquetario único a largo plazo, aunque también se puede prescribir clopidogrel. El cilostazol también está aprobado para el tratamiento de pacientes con claudicación intermitente en ausencia de necrosis tisular o dolor en reposo. Se puede prescribir aspirina asociada a TAPD con clopidogrel durante un máximo de 90 días en pacientes con ACV reciente (dentro de los 30 días) o AIT atribuible a estenosis grave (70-99%) de una arteria intracraneal principal. Más allá del TAPD, se puede prescribir aspirina para la prevención secundaria a largo plazo del ACV y el AIT [76]. La TAPD basada en inhibidores de P2Y12 se han utilizado ampliamente como una alternativa a la aspirina en la práctica clínica para la prevención secundaria del ACV. Un reciente metanálisis comparó la eficacia y seguridad de los inhibidores de P2Y12 vs. aspirina para la prevención del ACV en pacientes con ACV o AIT previo. Los resultados del estudio sugieren que los inhibidores de P2Y12 son más efectivos que la aspirina para prevenir el ACV isquémico recurrente entre pacientes con ACV isquémico a pesar de la ausencia de cualquier efecto sobre un nuevo ACV isquémico o hemorrágico, un nuevo evento vascular clínico, muerte por cualquier causa, y eventos hemorrágicos mayores o menores [89].

Las guías europeas actuales recomiendan para la mayoría de los pacientes sometidos a ICP con implante de SLF un período de TAPD de seis meses con aspirina y clopidogrel si la presentación clínica es un síndrome coronario crónico y 12 meses con aspirina y ticagrelor o prasugrel si es un SCA [75] [90]. Dado que el riesgo de trombosis del stent se manifiesta ordinariamente dentro de los primeros 30 días posteriores a la ICP, y que el riesgo de hemorragia asociado con la TAPD permanece relativamente constante durante toda la duración del tratamiento, se han formulado diversas propuestas sobre duraciones cortas de la TAPD. Diversos ensayos que compararon diferentes duraciones de TAPD generalmente no han mostrado un exceso de eventos isquémicos con TAPD más cortos [91] [92]. Se ha demostrado que las duraciones muy cortas (de 1 a 3 meses) de TAPD seguidas de monoterapia con inhibidores de P2Y12 reducen los eventos hemorrágicos sin aumentar los eventos CV en comparación con las duraciones estándar de TAPD después de una ICP. Sin embargo, la incidencia de eventos hemorrágicos mayores dentro del período obligatorio de TAPD de 1 mes después de la ICP sigue siendo alta en la práctica clínica real, particularmente en pacientes con SCA o alto riesgo hemorrágico [93] [94]. Al mismo tiempo, revisiones sistemáticas recientes constatan que un régimen TAPD abreviado de 1 o 3 meses podría proporcionar un mejor perfil riesgo-beneficio, asociándose con menor hemorragia y mortalidad CV, sin aumentar los eventos isquémicos, en comparación con un régimen TAPD ≥ 6 meses [93] [95]. 

En relación a la ERC, una reciente revisión sistemática y metanálisis sobre estudios evaluó los resultados clínicos de 5 regímenes de terapia antiplaquetaria: (doble dosis de carga en TAPD basada en clopidogrel, doble dosis de mantenimiento en TAPD basada en clopidogrel, TAPD basado en ticagrelor,  TAPD basado en prasugrel y triple terapia antiplaquetaria con cilostazol) sobre la dosis estándar de TAPD basada en clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal. La intervención redujo sustancialmente la incidencia de mortalidad por todas las causas (RR 0,67; p = 0,003), resultados cardíacos adversos importantes (RR 0,79; p < 0,00001) e IM (RR 0,28; p = 0,00007) sin hemorragia importante (RR 1,14; p = 0,33) en pacientes con ERC, pero no se observaron diferencias significativas con la mortalidad CV y la trombosis del stent. El análisis de subgrupos reveló un riesgo de hemorragia sustancialmente elevado en pacientes con ERC grave o en hemodiálisis (RR 1,68; p = 0,002), concluyendo que las intervenciones evaluadas mejoraban considerablemente los resultados clínicos en pacientes con ERC, si bien una dosis estándar de terapia antiplaquetaria basada en clopidogrel es favorable en pacientes con ERC grave [96]. El régimen óptimo de la TAPD tras una ICP en la ERC plantea un desafío debido al aumento de las tendencias al sangrado y la coagulación. Un análisis de subgrupos del Canadian Observational Antiplatelet Study (COAPT), que compara el tipo y la duración de TAPD y los resultados asociados entre pacientes con y sin ERC (TFGe < 60 ml/min /1,73 m2) constató que la ERC se asoció con MACE tanto en pacientes que tomaban prasugrel/ticagrelor (p = 0,017) como en aquellos que tomaban clopidogrel (p < 0,001) (p para heterogeneidad = 0,70) así como con un aumento del sangrado sólo entre los pacientes que recibieron prasugrel/ticagrelor (p = 0,007), pero no entre los que recibieron clopidogrel (p = 0,64) (p para heterogeneidad = 0,036) [97]. Metanálisis recientes que evalúan la eficacia y seguridad del TAPD de larga vs. corta duración en pacientes con ERC después de una ICP, señalan que la monoterapia con inhibidores de P2Y 12 después de un ciclo acortado de TAPD (1 a 3 meses) parece estar asociada con un riesgo similar de eventos isquémicos y un menor riesgo de eventos hemorrágicos en comparación con TAPD de 12 meses  [98] [99] [100].

En 2022 se publicó una amplia revisión Cochrane en la que se incluyeron 113 estudios con 51.959 participantes con ERC. Sus resultados indican que, con niveles de certeza baja o moderada, los agentes antiplaquetarios vs. placebo o ningún tratamiento, probablemente reducen el IM, tienen efectos inciertos sobre el ACV mortal o no mortal y pueden tener poco o ningún efecto sobre la muerte por cualquier causa, y que probablemente aumenta las hemorragias graves y menores en personas con ERC y en personas tratadas con hemodiálisis HD. Por otro lado, los efectos del tratamiento de los agentes antiplaquetarios sobre el ACV, la muerte CV, la ERC, la pérdida del injerto de un trasplante renal, el rechazo del trasplante, el aclaramiento de creatinina, la proteinuria, el fallo del acceso vascular, los problemas CV y  la hospitalización son inciertos [101]. 

La experiencia actual respecto al tratamiento antiplaquetario en la ERC se basa principalmente en análisis post hoc de los principales ensayos clínicos. En los que los pacientes con ERC, principalmente en estadios 4-5 o HD, a menudo, han estado excluidos o subrepresentados, por lo que la evidencia en esta subpoblación, en general resulta de escasa calidad. Por ello, la estrategia de tratamiento antiagregante en pacientes con ERC debe individualizarse en función del riesgo-beneficio, así como en las preferencias individuales de cada paciente, su función cognitiva y esperanza de vida. El tratamiento antiplaquetario en pacientes en ERC, en general no difiere del establecido para población general, salvo las peculiaridades derivadas del elevado riesgo hemorrágico de estos pacientes. La (Tabla 2) muestra un resumen de conceptos clave y principales recomendaciones recogidas en las guías internacionales vigentes [23] [32] [76] [90] [102] [103], bien de forma expresa o deducidas de las establecidas para población general, sobre tratamiento antiplaquetario para pacientes con ERC.

4. Conclusión

La evolución y el perfeccionamiento de las terapias antiplaquetarias constituyen un área de investigación en constante desarrollo que intenta adaptarse de manera continua a las demandas clínicas emergentes suscitadas en diversos ensayos clínicos. A pesar del amplio arsenal terapéutico disponible, la evidencia sobre eficacia y seguridad del tratamiento antiagregante en pacientes con ERC es débil. La experiencia actual con el tratamiento antiplaquetario en la ERC se basa predominantemente en análisis post hoc de grandes registros con poco poder estadístico, en los que los pacientes con estadio ≥ 4 de ERC a menudo están escasamente representados o incluso excluidos. Por ello, y dado que la prevalencia de eventos sigue siendo notablemente elevada, el tratamiento antiagregante en pacientes en ERC requiere una cuidadosa valoración del beneficio vs. riesgo en estos pacientes. Al mismo tiempo subsiste la necesidad de explorar nuevos enfoques terapéuticos.

Tablas

Tabla 1.

Tabla 2.