Anticoagulantes orales en la enfermedad renal crónica

Carmen Sánchez González a , José A. Herrero Calvo b

a Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

b Hospital Clínico San Carlos. Madrid

Palabras clave

Fibrilación auricular, Antagonistas de la vitamina K, dicumarínicos, Sintrom, antoicoagulantes orales, Rivaroxabán, Apixabán, cierre percutaneo orejuela izquierda

INTRODUCCIÓN

El uso o no de anticoagulantes orales (ACO) en la Enfermedad Renal Crónica (ERC) es un tema controvertido y que suscita un gran interés dada la repercusión clínica que tiene en el paciente y la escasa evidencia disponible. Ello se ha traducido en varios estudios y análisis, tanto retrospectivos como prospectivos, que pasaremos a analizar.

Enfermedad renal crónica e hipercoagulabilidad

En la ERC, se produce un estado de hipercoagulabilidad, como consecuencia de numerosos factores que incrementan la activación del factor tisular y la viscosidad sanguínea y que conllevan un incremento del riesgo trombótico [1][2]. La consecuencia clínica de este estado de hipercoagulabilidad es la formación continua de coágulos de fibrina y finalmente, la aparición de trombosis arterial ó venosa.

Indicaciónes de anticoagulación en la enfermedad renal crónica

Profilaxis primaria/secundaria: Ante esta situación, lo primero que nos planteamos es si en la ERC hay indicación de profilaxis primaria frente a la trombosis. Hemos de decir que no, por el alto riesgo hemorrágico también incrementado en esta población [3]. Tampoco está indicada la búsqueda de factores procoagulantes sin eventos trombóticos previos, dado que no se ha demostreado coste-efectivo. Respecto a la profilaxis secundaria tras un primer evento, la indicación dependerá de muchos otros factores, como son la edad del paciente, la localización de la trombosis, la gravedad del episodio o el diagnótico o no de alteraciones hematológicas.

En cualquier caso, si se decidiese anticoagular a un paciente con ERC, el segundo problema que nos encontramos es que no hay consenso, ni en el fármaco anticoagulante idóneo, ni en la intensidad de la anticoagulación. Por extrapolación de la población general, el INR aconsejado en pacientes con prótesis valvular es de 2.5–3.5 [4] y entre 2-3 para el resto de las indicaciones [5].

Posibles escenarios de anticoagulación en la enfermedad renal crónica: La manifestación más frecuente del estado de hipercoagulabilidad en HD es la trombosis del acceso vascular, pero esta situación precisa de un capítulo aparte. Otros escenarios observados son la aparición de un tromboembolismo pulmonar (TEP), enfermedad tromboembólica venosa (ETV), trombosis arterial (coronaria, cerebral [6], retiniana ó mesentérica). Ante estas situacions clínicas, la que más dudas genera es la actuación ante una fibrilación auricular (FA) no valvular en los pacientes en HD y por ello, es el apartado en el que nos vamos a detener.

FIBRILACION AURICULAR EN HEMODIÁLISIS

Prevalencia

Las dudas planteadas respecto a la FA en HD comienzan por su prevalencia, dado que ésta podría ser mayor que la descrita en los estudios [7], ya que muchas veces acontece de manera asintomática y no hay una búsqueda activa de los episodios de FA durante las sesiones de HD [7], momento en el cual los episodios son más frecuentes [8].

La causa de esta mayor prevalencia de FA en la ERC se ha asociado a la presencia de factores de riesgo independiente para la FA y frecuentemente descritos en la enfermedad renal [9][10] como son, la disfunción endotelial, la calcificación vascular, la aterosclerosis prematura, el incremento de la actividad del sistema renina angiotensina y del sistema adrenérgico [9] y/o a la alteración de la estructura cardíaca. A medida que la ERC progresa y/o aumenta la proteinuria [11][12], el riesgo de FA se incrementa, siendo aún mayor en HD [13], agravado por fenómenos intrínsecos a la técnica como el carácter intermitente [14] y alteraciones hidroelectrolíticas durante las sesiones [15].

Posibles consecuencias de la FA en la HD

La asociación de FA y ERC conlleva un mayor riesgo de infarto cerebral, enfermedad tromboembólica venosa (ETV) y mortalidad, que la descrita para cada una de dichas patologías de forma individualizada [16][17].

En pacientes en HD con FA, se ha notificado un incremento de la mortalidad general (1.7–3.8 veces) [18][19], así como una mayor tasa de infarto cerebral [20] comparados con aquellos pacientes en HD sin FA. El estudio DOPPS [21] encontró que la FA se asoció con un incremento de las tasas ajustadas de infarto cerebral y muerte. Si bien los propios autores señalaron importantes limitaciones del estudio (que fuera observacional, que el cuestionario no distinguiera entre infarto hemorrágico e isquémico, que no fueran recogidos los valores de INR, y que en no pocos pacientes se usara conjuntamente warfarina más heparina). Sin embargo, hay otros estudios que se sitúan en la hipótesis contraria, al no haber logrado encontrar tal asociación [22][24]. Incluso, algunos autores han defendido que el riesgo de infarto cerebral por FA podría ser más bajo en la población en HD que en la población general [25] y que la FA en estos pacientes fuera en realidad un marcador de la enfermedad cardiovascular subyacente y no causante de la misma.

Graduar riesgo/beneficio de la anticoagulación en HD

Supone una dificultad añadida en esta población. Ninguno de los escores usados en la población general para medir el riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular (ACV) por FA no valvular han demostrado ser útiles en HD [26], ni siquiera el más frecuentemente usado, el CHA2DS2-VASc. Tampoco los escores para medir el riesgo de sangrado tras la anticoagulación han podido ser validados en esta población [27]. Es más, si aplicáramos estos escores, todo paciente en HD con FA debería ser anticoagulado [28][29], por lo que podríamos estar sobreestimando el riesgo de ACV y minimizando el riesgo hemorrágico [30]. Otros escores propuestos como el CHADS modificado [31] y el “dialysis risk score” propuesto por Vriese y col. [25] también precisan ser validados en la población en HD. Por tanto, enfatizamos acerca del escaso valor predictivo de los escores utilizados en la población general para valorar el riesgo hemorrágico en los pacientes en HD, incluído el Has-Bled [32].

Elección del fármaco anticoagulante

A pesar de lo anteriormente expuesto, la práctica más extendida entre los nefrólogos ha sido la de anticoagular a nuestros pacientes con FA, como extrapolación de los ensayos clínicos que respaldan el uso de los anticoagulantes orales en la población general [33][34].

La anticoagulación oral, tradicionalmente la hemos realizado con antagonistas de la vitamina K (AVK) y más recientemente, con anticoagulantes orales de acción directa (ACOD).

Antagonistas de la vitamina K (AVK)

¿Qué hemos observado con el uso de los AVK en los pacientes en HD?

1. Alto riesgo hemorrágico y falta de eficacia. A medida que la ERC progresa y especialmente en pacientes que presentan un FG< 30 ml/min, se ha observado que el empleo de los AVK provoca más episodios de INR fuera de rango, mayor dificultad para revertir la anticoagulación y más del doble del riesgo de sangrados leves y graves [35][36] que aquellos pacientes con tasas de FG >30 ml/min.

En HD, el empleo de AVK, además de incrementar el riesgo de hemorragia grave [37], no ha demostrado reducir el riesgo de ACV isquémico [38][39] ni de mortalidad [40][42], e incluso algunos autores han reportado el efecto contrario. En un estudio observacional en 1671 pacientes incidentes en HD con FA, el empleo de AVK frente a la no anticoagulación dobló el riesgo de ACV tanto hemorrágico como isquémico, multiplicó por cuatro el riesgo de muerte por ACV e incrementó la hospitalización por esta causa en un 89% [38]. Varios metanálisis [43][44] han encontrado hallazgos similares. Un estudio español basado en la práctica clínica diaria [45] observó que el acenocumarol no demostró beneficio en la supervivencia y sin embargo incrementó el riesgo de hospitalizaciones totales y por eventos cardiovasculares, y se asoció a una mayor tendencia de riesgo de sangrados totales recurrentes. Este riesgo parece incrementarse con la edad [46], de hecho, el estudio DOPPS [21] observó que el uso de AVK en mayores de 75 años multiplicó por 2 el riesgo de ACV. Por el contrario, otros autores sí defienden el efecto beneficioso de los AVK en HD [22]. Entre ellos, un estudio de cohortes danés [47] en pacientes que precisaron técnicas de terapia renal sustitutiva (TRS) encontró que el tratamiento con warfarina se asoció a un descenso del 56% en el riesgo de infarto cerebral y/o ETV (HR=0.44, 0.26-0.74; p=0.002), aunque con un incremento del riesgo de sangrado (HR=1.33, 1.16-1.53; p<0.001). Otro estudio observacional [48] defendió que la warfarina era segura y reducía el riesgo de infarto isquémico en pacientes con ERC, incluido la población en diálisis. Hemos de señalar que estos dos últimos estudios mencionados han sufrido numerosas críticas [21][49], dado que incluyeron en la misma cohorte pacientes con grados muy distintos de deterioro renal [48]; examinaron conjuntamente pacientes con diferentes modalidades de TRS como la HD, la diálisis peritoneal (DP) y el trasplante renal [47][48]. La cohorte de TRS eran pacientes más jóvenes y con menor comorbilidad que los pacientes sin TRS [47] y no aportaron información sobre la indicación de la warfarina ni de los INR alcanzados.

Por tanto, la opinión más extendida es que el uso rutinario de los AVK para la FA no valvular en pacientes en HD no se recomienda y debería hacerse sólo a pacientes muy seleccionados [50].

2. Riesgo para la salud vascular. La asociación entre el empleo de warfarina y la calcificación vascular ha sido confirmada a nivel experimental en ratas urémicas [51]. La vitamina K actúa como cofactor para la carboxilación y por tanto activación de numerosas proteínas, algunas de ellas implicadas en la salud vascular y ósea, siendo la más importante la matrix Gla protein (MGP) producida por las células del músculo liso vascular (VSMC) y los condrocitos, con importante capacidad de inhibir la calcificación vascular [52]. Los AVK [53], al inhibir el ciclo de la vitamina K, impedirían la activación de esta proteína MGP [53], así como de otras proteínas vitamina K dependiente como la osteocalcina [54] o la Gas6 [55] implicadas también en procesos vasculares/óseos. Dado que la población en diálisis presenta basalmente una prevalente y severa deficiencia de vitamina K [56], el empleo de los AVK incrementaría los efectos deletéreos de esta deficiencia. De hecho, en pacientes en HD [57], el tratamiento con warfarina se ha asociado de forma independiente con la progresión de la rigidez aórtica, el incremento de la enfermedad vascular periférica [58], la calcificación valvular [59] y calcifilaxis [60]. Por todo esto, múltiples autores [61][63] han alertado sobre la necesidad de reevaluar el beneficio neto de la terapia con AVK a largo plazo en la población en HD.

Para paliar este efecto pernicioso, se propusieron estrategias de suplementación con vitamina K en los pacientes tratados con warfarina [64][65], sin embargo, actualmente, la suplementación con vitamina K en los pacientes tratados con AVK en la población en HD no está aconsejada [66].

3. Nefropatía asociada al uso de AVK. La nefropatía por warfarina fue inicialmente descrita en biopsias renales de pacientes tratados con warfarina [67][69] y confirmada en un metanálisis [70] de 1733 estudios, en el que se concluye que la nefropatía asociada a warfarina es una entidad con definición clínica y documentación histopatológica, independiente del deterioro más rápido de la función renal asociada a AVK de origen multifactorial [71] ya conocida. Se ha descrito tanto aparición de un fracaso renal agudo como progresión de una enfermedad renal ya existente. El daño renal podría ser consecuencia de microhemorragias que ocasionan obstrucción tubular [67][68], así como por la posible calcificación vascular inducida [72]. Por otro lado, también ha sido asociado con la aparición de Nefropatia IgA [73].

En HD este efecto también debería tenerse en cuenta, dado que en muchas ocasiones, el mantenimiento de la función renal residual durante el mayor tiempo posible es un objetivo deseado en estos pacientes.

4. Difícil control del nivel de anticoagulación objetivo. El tiempo en rango terapéutico (TRT) es bajo en los pacientes con ERC, especialmente en aquellos en HD y ya hemos mencionado la dificultad de lograr un adecuado control de los objetivos de coagulación en los pacientes con ERC [74], dificultad que se agrava a medida que progresa la ERC [35][36][75]. Entre las posibles causas descritas, se encuentran la toxicidad urémica que influye en la actividad del citocromo P450 [76], la desnutrición presente en muchos de estos pacientes (los AVK circulan unidos a proteínas en un 99%), el uso concomitante de múltiples fármacos que interfieren con el metabolismo de los AVK [35], las alteraciones de la coagulación asociadas a la ERC, la ya comentada deficiencia de vitamina K en esta población [77][78] y las fluctuaciones de volumen propias del paciente en HD. Todo esto condiciona una estrecha ventana terapéutica de eficacia y seguridad que se traduce en un exceso o defecto en la anticoagulación.

Pese a todo, hay autores que consideran que los AVK sí podrían aportar un beneficio neto en esta población, siempre que se pudiera asegurar un control estrecho y fiable del nivel de la anticoagulación [79][82]. Sin embargo, en la práctica clínica y como ha quedado ampliamente demostrado, lograr este control óptimo es muy difícil.

En la actualidad, hay dos ensayos clínicos en marcha en pacientes en HD con FA que comparan el uso de fármacos AVK frente a la no anticoagulación, en la incidencia acumulativa de sangrado severo y de trombosis: el AVK-DIAL9 [NCT02886962]), con intención de reclutar 855 participantes y terminar en enero 2023, y el DANWARD, (Danish Warfarin-Dialysis Study Safety and Efficacy of Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation on Dialysis, [NCT03862859]).

II. Anticoagulantes Orales de Acción directa (ACOD)

Los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) han cambiado el paisaje de la anticoagulación oral. Se han descrito cierta ventajas frente a los AVK [83], como que no precisan monitorización, tienen un rápido comienzo de acción, no interaccionan con los alimentos y presentan una eficacia similar pero con una mayor seguridad.

Sin embargo, en el campo de la nefrología presentan una importante limitación dado que el riñón está directamente implicado en su farmacocinética, la reducción del FG afecta significativamente a su eficacia y seguridad [84]. Por otro lado, los ACOD circulan unidos a proteínas y la presencia de proteinuria afecta a su biodisponibilidad. También sabemos que se metabolizan a través del citocromo P45094, vía ampliamente usada por fármacos comúnmente utilizados para el manejo de las comorbilidades de la ERC. Si a todo esto añadimos la dificultad en la reversión de su efecto de muchos de ellos, hacen que estos fármacos no sean los anticoagulantes ideales en la población con nefropatía [85].

Estudios en ERC

ERC leve-moderada. El primer metaanálisis sobre la seguridad y eficacia de los ACOD frente a la warfarina en los pacientes con ERC [86] se basa en 8 estudios en los que se analizaron conjuntamente 3 fármacos con diferente excrección renal: Dabigatrán (excrección renal > 80-85% ); Rivaroxabán (excrección renal > 36%) y Apixabán (excrección renal > 25%). Se observó una reducción en las hemorragias graves, aunque sin diferencias en la tasa de eventos cardiovasculares en pacientes con FG > 30 ml/min. Un beneficio añadido frente a la Warfarina es que los ACOD, en concreto el apixaban [87][88] y el rivaroxabán [89], no parecen favorecer la calcificación vascular [90] ni la aterosclerosis [91][92] y por tanto, no aceleran la progresión de la ERC [25]. Aun así, también se ha descrito sangrado microscópico y daño renal en pacientes tratados con los ACOD [37][91][93], identificada como nefropatía por anticoagulantes directos [82] y/o Nefropatía IgA no diagnosticada [94][95].

ERC avanzada. En los estudios randomizados iniciales comparando los AVK y los ACOD en pacientes con FA no valvular, así como en los metaanálisis posteriores [96], los pacientes con ERC avanzada fueron sistemáticamente excluidos [97]. Chang y col [98] en un estudio de cohortes prospectivo de 3771 pacientes con FA y ERC estadios 4-5 (un 25% en diálisis), analizaron el grupo receptor de ACOD (FG medio de 25 ml/min) frente al receptor de warfarina (FG medio de 17 ml/min) y frente al grupo que no recibió anticoagulación (FG medio de 16 ml/min). Encontraron que en los grupos con ACOD o warfarina frente a los no anticoagulados, el riesgo de ACV fue similar y además presentaron un incremento significativo en el número de episodios hemorrágicos. Por lo tanto, los autores de este estudio desaconsejan el empleo de ACOD en pacientes con FG <30 ml/min (ERC estadios 4-5). Sin embargo, un metaanálisis que incluye 8 estudios randomizados y 46 observacionales [99] ha mostrado que en pacientes con FG de 15-60 ml/min y FA, los ACOD fueron superiores a la warfarina en la prevención de eventos tromboembólicos (HR 0,86 [IC 95%, 0,78-0,95]), sin heterogeneidad (I 2 = 10,5%) y en la reducción del riesgo de eventos hemorrágicos (HR, 0,81 [IC 95%, 0,66-0,99]), con gran heterogeneidad (I 2 = 69,8 %). El apixabán ajustado en dosis fue más eficaz que el edoxabán en la prevención de eventos tromboembólicos. Sin embargo, el apixaban no demostró ventajas frente a la no anticoagulación en esta población [99], como ya había sido descrito [100].

Ajuste de dosis en la ERC: Con el tiempo, hemos aprendido que las dosis inicialmente indicadas de ACOD para los distintos grados de fallo renal fueron inapropiadamente altas y que el exceso de hemorragia observado con los ACOD en la población con ERC avanzada pudo ser consecuencia del empleo de dosis excesivamente elevada [91][98]. Por tanto, en presencia de una ERC con FA, los ACOD frente a la warfarina parecen una alternativa a los AVK siempre que se hagan los ajustes de dosis aconsejadas para los diferentes estadios de ERC [85][91].

Estudios en HD

Los estudios observacionales iniciales publicados mostraron que los ACOD más adecuados para la población en HD eran el rivaroxabán y el apixabán, por presentar el grado más bajo de aclaramiento renal y no eliminarse sustancialmente con la diálisis [101][102].

Estudios con Rivaroxaban. En una cohorte de 8589 pacientes en HD, comparando dabigatran o rivaroxaban a dosis plena frente a los AVK [103], las complicaciones hemorrágicas que precisaron hospitalización y sangrado fatal fueron mayores con los ACODS, pero no con la dosis reducida de rivaroxabán. Otro estudio retrospectivo [104] comparando rivaroxaban frente a la warfarina también observó una reducción significativa del riesgo hemorrágico grave, pero sin mejoría en el riesgo de ACV isquémico ni de ETV. Un último estudio (“Valkyrie study”) randomizado y prospectivo a 2 años de seguimiento [105] comparando ribaroxaban y warfarina mostró que el rivaroxaban a dosis de 10 mg/día frente a los AVK, reducía significativamente los eventos cardiovasculares fatales y no fatales, así como los eventos hemorrágicos graves, aunque como los propios autores reconocen, al no incluir un grupo placebo, no pudo asegurarse que el resultado fuera consecuencia del efecto pernicioso de los AVK o por efecto protector del rivaroxabán

Estudios con Apixaban. Este fármaco presenta la excreción renal más baja (25%–29%) de todos los ACOD [102] y parece más seguro que los AVK en la prevención del infarto cerebral por presentar menor riesgo hemorrágico [106][107], además de presentar menos interacciones farmacológicas y poseer efectos antiinflamatorios [108]. Por ello, es el ACOD más usado en la ERC [97] y es, aparentemente, el más seguro en pacientes con HD. En esta población, un pequeño estudio observacional de 124 pacientes reveló menor tasa de eventos hemorrágicos en el grupo tratado con apixaban frente a los tratados con AVK [109]. Ese mismo año, un gran estudio de cohortes [110], retrospectivo con 25.523 pacientes en HD crónica y FA incluidos en el Registro Datos Renales de EEUU (USRDS) analizó tres cohortes: población con warfarina, población con apixaban (dosis estándar: 5 mg dos veces al día y dosis reducida: 2.5mg/12h) y población no anticoagulada. Eficacia: Se observó que la dosis estándar de apixaban frente al uso de AVK o frente a la cohorte no anticoagulada no supuso ventaja en el riesgo de ACV isquémico transitorio (AIT) o tromboembolismo. Sin embargo, la dosis reducida sí mostró un menor riesgo de infarto cerebral/embolismo sistémico y de muerte que el resto de grupos. Seguridad: Respecto al riesgo hemorrágico, los pacientes tratados con la dosis estándar de apixaban tuvieron más seguridad que los anticoagulados con AVK, pero comparados con los no anticoagulados, la dosis estándar de apixaban mostró una clara mayor incidencia de infarto hemorrágico y de hemorragia mortal [apixaban (4,9 eventos/100 pacientes-año) versus no anticoagulación (1,6 eventos/100 pacientes-año)]. Sin embargo, los pacientes que recibieron la dosis reducida de apixaban (2,5 mg dos veces al día) no incrementaron el riesgo de hemorragia respecto a los pacientes que no recibieron anticoagulación. Un último estudio encontró estos mismos resultados respecto a apixaban frente a los AVK [111].

Ya tenemos resultados de dos ensayos clínicos randomizados realizados con Apixaban en pacientes en HD con FA. EL primer ensayo (RENAL-AF, NCT02942407) [112] comparó apixaban frente a warfarina. Por desgracia, fue suspendido prematuramente en julio 2019 por falta de financiación y el objetivo inicial de reclutar 760 pacientes no pudo alcanzarse, por lo que el poder estadístico se vio limitado. Se reclutaron 154 pacientes randomizados para recibir apixaban (n = 82, de los cuales 29% recibieron dosis reducida de 2.5 mg /12h) frente a warfarina (n = 72, con INR objetivo de 2-3). Tras un año de seguimiento, el ensayo mostró que no hubo diferencias en las tasas de infarto isquémico cerebral, sangrado, ni mortalidad entre los grupos estudiados. No pudo aclararse si la dosis más baja de apixaban (2.5 mg/12h) podrían haber resultado en menor sangrado que la Warfarina. Por otro lado, los eventos hemorrágicos relevantes fueron ≈10 veces más frecuentes que el ACV o la embolia sistémica.

El segundo ensayo del cual tenemos resultados, es un estudio alemán, AXADIA–AFNET 8 (NCT02933697) [113] que comparó apixaban 2.5 mg cada 12 horas frente al AVK phenprocoumon. Reclutó pacientes desde junio de 2017 hasta mayo de 2022. El perfil de seguridad se definió por un primer evento hemorrágico grave, y/o por una hemorragia no grave clínicamente relevante o por muerte de cualquier causa, y la eficacia se analizó por la presencia de un evento ACV isquémico, muerte por todas las causas, infarto de miocardio y trombosis venosa o embolia pulmonar. Se reclutaron 97 pacientes, 48 a apixaban y 49 a AVK. El tiempo de seguimiento fue de 429 días (37-1370) versus 506 días (101-1379) respectivamente. La conclusión final fue que no se observaron diferencias en los resultados de seguridad o eficacia y con ambas pautas de anticoagulación oral, se observó un alto riesgo de eventos cardiovasculares.

Por tanto, las conclusiones de ambos estudios aleatorizados son:

1) Igual eficacia y seguridad para AVK y Apixaban.

2) Más eventos hemorrágicos que isquémicos (con cualquiera de los dos fármacos).

Hay otro estudio randomizado (SAFE-D (NCT03987711)) del cual no tenemos resultados aún. Compara AVK con Apixaban 5 mg dos veces al día (ó 2.5 mg dos veces al día en pacientes seleccionados) y con la no-anticoagulación AVK en población en diálisis; estaba previsto terminar el 31 diciembre 2022.

En conclusión, en pacientes en HD con FA no valvular, los ensayos randomizados que comparan ACOD frente a AVK han encontrado que:

1. Rivaroxabán 10 mg/día vs AVK parece reducir los eventos cardiovasculares con un mejor perfil de seguridad.

2. Apixaban versus Warfarina parecen similares en eficacia y seguridad, y con ambos, hay más eventos hemorrágicos que isquémicos.

ACOD, dosis y régimen de administración en HD

Los estudios farmacocinéticos iniciales mostraron que, en pacientes con HD sin función renal residual, la dosis apropiada de rivaroxabán es de 10 mg diarios [114] y para el apixaban, la dosis más defendida es la de 2,5 mg dos veces al día [100][114] puesto que la dosis de 5 mg dos veces al día se ha asociado con niveles supraterapéuticos [115]. Elegir entre rivaroxaban y apixaban podría estar condicionado también por el régimen de administración, ya que frente a la ventaja de una posible mayor adherencia al rivaroxabán por precisar una única toma al día, la administración de apixaban dos veces al día podría suponer un efecto anticoagulante más estable en el transcurso de 24 horas [116]. El momento de la administración del fármaco con respecto a la sesión de HD también influye en su farmacocinética y por tanto, en su eficacia y riesgo [117]. En concreto, 5 mg de apixaban administrados 30 min pre-HD resultarían en igual absorción que una única dosis de 2.5 mg post HD. Es importante señalar que, en los pacientes en diálisis, los ACOD, aún tras el ajuste de la dosis, la presencia de una leve hemorragia asociada a su uso pueden incrementar las posibles complicaciones ante un procedimiento invasivo y/o la necesidad de una reversión rápida del efecto anticoagulante (canalizar un nuevo acceso vascular, trasplante renal…) y aunque ya existen antídotos para algunos ACOD [118][120], su empleo está aún muy restringido y no validado en esta población.

Recomendaciones de las Agencias Reguladoras

Las pautas KDIGO de 2018 sugieren una dosis reducida de apixaban (2,5 mg dos veces al día) en la población en HD [121].

La FDA (Food and Drug Administration), basándose en datos farmacocinéticos [122] ha aprobado el uso de apixaban 5 mg dos veces al día en pacientes con ERC avanzada, a menos que se indique una reducción de la dosis a 2,5 mg dos veces al día si el paciente presenta una edad ≥80 años y/o un peso de ≤60 kg. La FDA también permite el empleo de rivaroxabán 15 mg una vez al día en esta población.

La Agencia Europea del Medicamento (EMA) aún no ha aprobado el uso de ningún ACOD cuando el FGe es <15 ml/min.

Las guías de la American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) establecen como "razonable" el uso de apixaban en los pacientes en HD, si bien estaría justificado el hacer estudios específicos para esta población [123]..

Mensaje Final

Todos estos estudios y especialmente el resultado de los ensayos clínicos randomizados, añaden gran incertidumbre [124] sobre el beneficio neto de la anticoagulación para la prevención del ACV en pacientes en diálisis con FA no valvular y ponen de ponen de manifiesto que:

1. Hay que replantear las indicaciones de anticoagulación en la FA no valvular en HD.

2. Tal vez, dosis bajas de rivaroxabán podrían considerarse como una alternativa a los AVK de forma muy cuidadosa y consensuada con el paciente.

3. Son necesarios futuros estudios aleatorios que evalúen los riesgos versus beneficios de la anticoagulación oral en pacientes con ERC en HD y FA.

CIERRE PERCUTÁNEO DE LA OREJUELA IZQUIERDA

En pacientes en ERC con FA ya se está utilizando la técnica mediante la cual, con dispositivos percutáneos, se bloquea el apéndice auricular izquierdo (AAI), que es el lugar de formación del trombo [125][126].

Pacientes con ERC: En un metaanálisis dirigido a examinar la eficacia de este dispositivo en pacientes con ERC y FA se observó que, pese al número bajo de pacientes y la heterogeneidad de los estudios analizados, esta técnica podría prevenir de manera efectiva y segura la aparición de ACV y AIT y ser usada como alternativa a la anticoagulación farmacológica [127].

En diálisis, en un estudio italiano llevado a cabo en 11 centros [128], examinaron 92 pacientes con FA que se sometieron a oclusión del AAI frente a dos cohortes de pacientes, una en tratamiento con warfarina (114 pacientes) y otra sin tratamiento (148 pacientes). En los dos años de seguimiento, encontraron que en la cohorte de pacientes que se sometieron al procedimiento en comparación con las cohortes con warfarina y sin tratamiento, la incidencia de eventos cardiovasculares no fatales fue significativamente menor y la supervivencia a 2 años fue significativamente mayor. Respecto a la hemorragia, la incidencia fue significativamente mayor en los pacientes con warfarina frente a las otras dos cohortes. El estudio sugiere que la oclusión del AAI es factible y segura en pacientes sometidos a diálisis y que a largo plazo, se asocia con una reducción tanto de los eventos tromboembólicos en comparación con los pacientes no tratados, como de los eventos hemorrágicos en comparación con los pacientes que toman warfarina.

Existe en marcha un estudio prospectivo de un solo brazo con el dispositivo Watchman en pacientes en diálisis y que está previsto finalizar en diciembre del 2022 (NCT03446794). Habremos de esperar a sus conclusiones para ver si cierre de la orejuela pudiera ser una opción segura para la protección tromboembólica en estos pacientes.

CONCLUSIONES

La FA aparece como una complicación altamente prevalente en la población en HD, pero sus consecuencias no están claramente definidas. No hay estudios específicos diseñados para esta población y los estudios observacionales arrojan datos contradictorios.

Los escores empleados para graduar el riesgo/beneficio de la anticoagulación en la población en HD con FA no han sido completamente validados y por lo tanto, no hay evidencia suficiente para su uso rutinaria en esta población.

La ERC dificulta lograr un óptimo control del nivel de anticoagulación.

La HD incrementa el riesgo hemorrágico asociado al uso de los AVK, sin evidencia de que protejan del riesgo de enfermedad tromboembólica en esta población con FA. Además, el uso de AVK se ha asociado con calcificación vascular, aparición de fracaso renal agudo y progresión de la enfermedad renal.

Ante la falta de evidencia, y a la espera de ensayos definitivos que apoyen la eficacia y seguridad de la warfarina en pacientes en HD, no se recomienda el uso rutinario de los AVK en pacientes con FA no valvular, salvo en casos muy seleccionados, y siempre con el consenso del paciente tras informarle de los riesgos.

Respecto al uso de los ACOD en los pacientes en HD con FA no valvular, dosis bajas de rivaroxabán o apixaban podrían considerarse como una alternativa a los AVK, siempre teniendo en cuenta que en estos pacientes está incrementado el riesgo de presentar complicaciones que precisen un procedimiento invasivo y que precisen una rápida reversión de la anticoagulación, lo que hace más complicado su manejo y por tanto, el paciente debería estar correctamente informado.

La indicación de la anticoagulación oral en la población en HD con FA probablemente debiera ser más restrictiva de lo que es en la actualidad, dado que el alto riesgo de mortalidad debido al sangrado asociado a la anticoagulación oral puede superar al riesgo de accidente cerebrovascular en una proporción sustancial de pacientes.

El cierre percutáneo del apéndice auricular izquierdo podría ser una opción no farmacológica para la protección tromboembólica en pacientes en diálisis con FA.

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