Información de la revista
Use Ctrl+F para buscar en este artículo
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Poquistosis Renal Autosómica Dominante

José Carlos Rodríguez Pérez 1

Roser Torra Balcells 2

1. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín.  

2. Fundació Puigvert. Barcelona

 

Fecha actualización: 05/12/2019 00:00:00
Información del artículo
Tablas
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Texto completo
EN EL SIGUIENTE ENLACE SE ACCEDE A LAS RECOMENDACIONES COMPLETAS DE ACTUACIÓN EN LA POLIQUISTOSIS RENAL AUTOSÓMICA DOMINANTE GUIAS CLÍNICA ESPAÑOLAS REVISIÓN 2017   Introducción 

La Poliquistosis Renal Autosómica Dominante (PQRAD) es la enfermedad renal hereditaria más frecuente con una incidencia de 1 cada 400-1000 nacimientos vivos y donde la presentación típica consiste en el desarrollo y crecimiento progresivo de quistes en todo el parénquima renal y que resultarán en la expansión bilateral de los riñones con aparición de Enfermedad Renal Crónica (ERC) en el 45 al 70% de individuos con edad de 65 años [1], 53.4 años para PKD1 y 72.7 para PKD2. Fue Pierre Rayer en 1841 quien escribió, que cuando se sospecha la degeneración quística de los riñones durante la vida, se trata de una enfermedad sin cura. Este concepto se ha mantenido durante el siglo XX. Los conocimientos de esta enfermedad se han incrementado tras la identificación en la década de los 90 de los genes PKD1 y PKD2. 

El primer gen de la PQRAD definido fue PKD1 ligado al cromosoma 16 en su brazo corto (16p13.3), contiene 46 exones y se localiza en una región del genoma rica en citosina y guanina. Este gen es responsable del 78% de los casos de PQRAD, su transcripción permite la síntesis de la poliquistina 1 (PC1), glicoproteína de membrana relacionada con la interacción intercelular y con la matriz intercelular [2]

El segundo gen implicado es PKD2 (gen responsable del 15% de los casos), se halla en el brazo largo del cromosoma 4 (4q22.1), [3]. La proteína sintetizada por el gen PKD2; la poliquistina 2 (PC2), es un canal de calcio. Ambas proteínas se localizan en los cilios primarios, presentes en casi todas las células del organismo, por lo que estas enfermedades se llaman actualmente ciliopatías [4]

Tanto PC1 como PC2 inhiben la cistogénesis de forma dosis dependiente, y esta ocurre cuando las concentraciones de PC1 o PC2 caen por debajo de un umbral. La interacción de PC1 y PC2 es determinante en la maduración de la PC1 de su estabilidad y del tráfico de señales hacia el cilio primario. La pérdida de PC1 o PC2 se asocia con niveles bajos de las concentraciones de calcio intracelular provocando un incremento de la actividad de la adenilciclasa, reducción de la actividad de la fosfodiesterasa-1 e incremento de la concentración de AMPc y con ello aumento de la cistogénesis a través de vías de proliferación y secreción [5] [6] [7].

Más de 1500 mutaciones diferentes de PKD1 y PKD2 se han registrado en la base de datos mutacional [7]. En el año 2016 y 2018 se han identificado mutaciones de genes diferentes en familias con enfermedad quística autosómica dominante (gen GANAB (codifica una subunidad de la glucosidasa II) y DNAJB11(codifica una “heat shock protein”) [8] [9]. Las mutaciones espontáneas pueden aparecer hasta en un 5% de los casos [10].

Quistogénesis en la PQRAD

La gran pregunta que permanece hasta hoy, es ¿como de un epitelio tubular renal normal se originan los quistes renales?. El desarrollo de los quistes renales involucra la dilatación de los túbulos renales con formación de sacos rellenos de líquido derivado del filtrado glomerular. La expansión de los mismos eventualmente logra la separación de los quistes del túbulo origen. El crecimiento de los nuevos quistes ya independientes se debe a la secreción líquida transepitelial y a la proliferación de las células epiteliales quísticas. Esta expansión quística causa cambios parenquimatosos, tales como infiltración de macrófagos, fibrosis y una neovascularización que resultará en fallo renal. Estudios de microdisección precoces en riñones retirados de pacientes con PQRAD han revelado que los quistes son lesiones focales capaces de afectar cualquier segmento de un túbulo renal normal. No más de 1-5% de las nefronas desarrollan quistes a pesar de que cada célula de cada túbulo renal conlleva una mutación germinal del gen de una poliquistina [11]. El mecanismo propuesto ya hace tiempo para explicar este fenómeno es la “hipótesis del segundo hit”. Con esta premisa, una segunda mutación somática adquirida en una célula que contiene una mutación germinal se sigue de una expansión clonal de las nuevas células deficitarias de PQRAD estableciendo el estado para la formación y crecimiento de los quistes [12] [13]. Los estudios en los modelos animales apoyan la hipótesis del segundo hit. Esta hipótesis ha sido completada por la evidencia de que una reducción en las vías de señalización de las poliquistinas por debajo de un umbral crítico es el factor más significativo para la formación quística [14]. Estos datos parecen ser reforzados por un “tercer hit” que provocaría en aquellos pacientes un mayor daño y una más rápida progresión, en caso de presentarse fenómenos de isquemia-reperfusión [15]

Manifestaciones clínicas de la PQRAD

La PQRAD se caracteriza por la formación y crecimiento progresivo de quistes bilaterales y múltiples que llegan a provocar fallo renal entre los 50-75 años. Los típicos síntomas incluyen malestar o dolor abdominal, molestias lumbares, hematuria macroscópica e infecciones de orina. Las manifestaciones renales se ilustran en la (Tabla 1).

Como se trata de un proceso sistémico nos podemos encontrar quistes en el hígado (70%), páncreas (hasta el 10%), bazo, ovarios, aracnoides, vesículas seminales y pulmón. La existencia de 20 o más quistes en hígado, define la poliquistosis hepática, pero muy raramente se asocia con daño hepático. Debe diferenciarse de la poliquistosis hepática autosómica dominante que suele cursar sin o con escasos quistes renales y cuya causa es por mutación en diferente genes [16].

Entre las manifestaciones extrarrenales, las cardiovasculares son las más comunes y a menudo las mas peligrosas. La hipertensión arterial es un dato primordial en la PQRAD y ocurre en el 70% de los pacientes, generalmente antes de que ocurra el deterioro de la función renal. La enfermedad valvular cardíaca también es frecuente, con descripciones de prolapso mitral en hasta el 25% de los pacientes [17]. La prevalencia de los aneurismas intracraneales se ha cifrado entre el 9-12%, frente a una prevalencia en la población general del 2-3%. La rotura de los mismos es la complicación más seria de la PQRAD, con una mortalidad del 10-20% y una morbilidad del 50%. En aquellos pacientes con antecedentes familiares de aneurismas intracraneales la prevalencia sube al 21-22% [18]. Estas manifestaciones renales y extrarrenales de la PQRAD también han sido reportadas en niños e incluso intrautero [17]

Existen factores clínicos, bioquímicos, genéticos y de imagen relacionados con un peor pronóstico [1] [20]

Diagnóstico por imagen

Las pruebas de imagen son generalmente las utilizadas para el diagnóstico presintomático o diagnóstico clínico. 

Ecografía

Normalmente se utiliza la ecografía y se siguen los criterios universalmente aceptados de Pei y col [21]

15-39 años: 3 o más quistes uni/bilaterales

40-59 años: 2 o más quistes en cada riñón

> 60 años: 4 o más quistes en cada riñón

Menos de 2 quistes en pacientes de ? 40 años es suficiente para excluir la enfermedad. En menores de 15 años la ecografía es poco sensible [21]. La ecografía 3D y la de alta resolución han mejorado el diagnostico incluso en edades jóvenes. 

RMN se ha establecido como la técnica preferida y de mayor seguridad para establecer el tamaño y el volumen renal total [22] [23] [24].  

Diagnóstico genético

Puede realizarse si existe una indicación precisa (diagnóstico prenatal o preimplantacional; presintomático en jóvenes o potenciales donantes de riñón). El diagnóstico que se realiza actualmente es la identificación de la mutación por técnicas de secuenciación masiva (panel de genes). 

Criterios de Rápida Progresión

Los criterios directos de rápida progresión (Tabla 2) se basan fundamentalmente en las modificaciones del filtrado glomerular estimado y en las tasas de crecimiento renal [25] [26] [27] [28]. Pero este concepto está en constante modificación por lo que se recomienda seguir las guías clínicas españolas de PQRAD.

Tratamiento

Una vez establecido que el bloqueo de las vías de señalización de los receptores V2 en los túbulos renales, a través de la reducción de las concentraciones de AMPc, se constató inicialmente en los ensayos con animales, para continuar con los ensayos humanos, con Tolvaptan, siendo el ensayo clínico Tempo 3:4 el que va a establecer la evidencia científica de su uso actual en humanos [29]. La administración de dos veces al día y hasta alcanzar los 120 mg/d, comenzando por 60 mg/d, permitía reducir la osmolalidad urinaria por debajo de 300 mOsm/Kg, lo que implicaba una reducción efectiva de los receptores V2 en los túbulos renales [30]. El tolvaptán reduce la caída del filtrado glomerular y reduce la tasa de crecimiento renal, retrasando varios años la llegada a la ERCA.

Tablas
Tabla 1.
Manifestaciones renales de la PQRAD (19).
Tabla 2.
Criterios directos de rápida progresión.
Referencias Bibliográficas
1.
Soroka S, Alam A, Bevilacqua, Girard LPh, Komenda P, Loertscher R et al. Assessing Risk of Disease Progression and Pharmacological Management of ADPKD: A Canadian Expert Consensus. Can J of Kidney Health and Disease 2017; 4:1-12. [Pubmed]
2.
International Polycystic Kidney Disease Consortium. Polycystic kidney disease: the complete structure of the PKD1 gene and its protein. Cell 1995; 81:289-98. [Pubmed]
3.
Mochizuki T, Wu g, Hayashi T et al. PKD2, a gene for polycystic kidney disease that encodes an integral membrane protein. Science 1996; 272:1339-42. [Pubmed]
4.
Torres VE, Harris PC. Autosomal dominant polycystic kidney disease: the last 3 years. Kidney Int 2009; 76:149-168. [Pubmed]
5.
Cai Y, Fedeles SV, Dong K, et al. Altered trafficking and stability of polycystins underlie polycystic kidney disease. J Clin Invest 2014; 124: 5129¿44. [Pubmed]
6.
Cornec-Le Gall E, Audrezet MP, Le Meur Y, Chen JM, Ferec C. Genetics and pathogenesis of autosomal dominant polycystic kidney disease: 20 years on. Hum Mut 2014; 35: 1393¿406. [Pubmed]
7.
Cornec-Le Gall E, Torres VE, Harris PC. Genetic complexity of autosomal dominant polycystic kidney and liver diseases. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 13¿23. [Pubmed]
8.
Porath B, Gainullin VG, Cornec-Le Gall E, et al. Mutations in GANAB, encoding the glucosidase iialpha subunit, cause autosomal-dominant polycystic kidney and liver disease. Am J Hum Genet 2016; 98: 1193¿207. [Pubmed]
9.
Cornec-Le Gall E, Olson RJ, Besse W, et al. Monoallelic mutations to DNAJB11 cause atypical autosomal-dominant polycystic kidney disease. Am J Hum Genet 2018; 102: 832¿44. [Pubmed]
10.
Grantham JJ. Autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2008; 359:1477-85. [Pubmed]
11.
Seeger-Nukpezah T, Geynisman DM, Nikonova AS, et al. The hallmarks of cancer: relevanceto the pathogenesis of polycystic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2015; 11:515-34. [Pubmed]
12.
Reeders ST. Multilocus polycystic disease. Nat Genet 1992; 1:235-7. [Pubmed]
13.
Qian F, Watnick TJ. Somatic mutation as mechanism or cyst formation in autosomal dominant polycystic kidney disease. Mol Genet Metab 1999; 68:237-42. [Pubmed]
14.
Gallagher AR, Germino GG, Somlo S. Molecular advances in autosomal dominant polycystic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 2010; 17:118-30. [Pubmed]
15.
Leonhard WN, Happe H, Peters DJ. Variable cyst development in autosomal dominant polycystic kidney disease: the biological context. J Am Soc Nephrol 2016; 27:3530-8.
16.
Qian Q, Li A, King B, et al. Clinical profile of autosomal dominant polycystic liver disease. Hepatology 2003; 37:164-71. [Pubmed]
17.
Boucher C and Sandford R. Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD, MIM 173900, PKD1 and PKD2 genes, protein products known as polycystin-1 an polycystin-2). Eur J Hum Genet 2004; 12:347-54. [Pubmed]
18.
Irazabal MV, Huston J 3rd, Kubly V, Rossetti S, Sundsbak JL, Hogan MC, Harris PC, Brown RD Jr, Torres VE: Extended follow-up of unruptured intracranial aneurysms detected by presymptomatic screening in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:1274¿85. [Pubmed]
19.
Zhou, J. and Pei, Y. (2008) Autosomal dominant polycystic kidney disease. In: Molecular and Genetic Basis of Renal Disease, pp. 85-117, Mount, D. B. and Poliak, M. R. (eds.), Elsevier Saunders, Philadelphia, USA [Pubmed]
20.
Ulrich-Muller R and Benzing T. Management of autosomal-dominant polycystic kidney disease-state of the art. Clin Kidney J 2018; 11 (Suppl 1): 2-13. [Pubmed]
21.
Pei Y, Obaji J, Dupuis A et al. Unified criteria for ultrasonographic diagnosis of ADPKD. J Am Soc Nephrol 2009; 20:205-212. [Pubmed]
22.
Irazabal MV, Rangel LJ, Bergstralh EJ, Osborn SL, Harmon AJ, Sundsbak JL, et al. Imaging classification of autosomal dominant polycystic kidney disease: a simple model for selecting patients for clinical trials. J Am Soc Nephrol 2015; 26(1):160­72. [Pubmed]
23.
Harris PC, Rossetti S. Molecular diagnostics for autosomal dominant polycystic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2010; 6:197-206. [Pubmed]
24.
Pei Y, Hwang Y-H, Conklin J, et al. Imaging-based diagnosis of autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2015; 26:746-753. ?
25.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013; 3:1-150.
26.
Gansevoort RT, Arici M, Benzing T, Birn H, Capasso G, Covic A, et al. Recommendations for the use of tolvaptan in autosomal dominant polycystic kidney disease: a position statement on behalf of the ERA­EDTA Working Groups on Inherited Kidney Disorders and European Renal Best Practice. Nephrol Dial Transplant 2016; 31:337­48. [Pubmed]
27.
Ars E, Bernis C, Fraga G, Martínez V, Martins J, Ortiz A, et al. Spanish guidelines for the management of autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2014; 29 (Suppl 4):95­105.
28.
Furlano M, Loscos I, Martí T, Bullich G, Ayasreh N, Rius A, Roca L, Ballarín J, Ars E, Torra R. Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: Clinical Assessment of Rapid Progression. Am J Nephrol 2018; 48(4):308-317. [Pubmed]
29.
Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Grantham JJ, Higashihara E, et al. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2012; 367(25):2407­18. [Pubmed]
30.
Shoaf SE, Chapman AB, Torres VE, Ouyang J, Czerwiec FS: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tolvaptan in autosomal dominant polycystic kidney disease: Phase 2 trials for dose selection in the pivotal phase 3 trial. J Clin Pharmacol 57: 906¿ 917, 2017. [Pubmed]
Nefrología al día

Suscríbase a la newsletter

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Política de cookies
Utilizamos cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relacionada con sus preferencias mediante el análisis de sus hábitos de navegación. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración u obtener más información aquí.