En el curso de la diabetes se producen determinados fenomenos hemodinamicos y no hemodinamicos que comportan dano renal. Los primeros consisten fundamentalmente en una vasodilatacion mayor de la arteriola aferente[1], mediada entre otros factores por lainteraccion entre glucosa y oxido nitrico, que juntamente con el mayor efecto vasoconstrictor de la angiotensina II (Ang II) sobre la arteriola eferente conlleva un aumento de la presion intraglomerular e hiperfiltracion de las nefronas. Entre los mecanismos no hemodinamicos, los productos generados por las vias de metabolizacion de la glucosa provocan hipertrofia celular mesangial y la acumulacion de matriz extracelular [2] [3]. Asimismo, la membrana basal glomerular pierde componentes como los glucosaminoglicanos, lo cual reduce su carganegativa, que en condiciones normales dificulta su penetracion por proteinas de la misma carga, como la albumina.

En una gran proporcion de pacientes diabeticos, la accion conjunta de estos factores ocasiona en el tiempo la aparicion de microalbuminuria (excrecion urinaria de albumina medida por cociente albumina/creatinina en orina 30-299 mg/g), que puede progresar a macroalbuminuria(= 300 mg/g) y finalmente a insuficiencia renal (Figura 1).

La asociacion entre proteinuria y el desarrollo de insuficiencia renal es bien conocida desde hace varias décadas [4]. Una vez aparece macroalbuminuria,la caida del filtrado glomerular se acelera a un ritmo de unos 11 ml/min/ano (Figura 2), aunque puede llegar a ser tan pronunciada como 20 ml/min/ano. En un paciente con funcion renal normal, esto significa la necesidad de tratamiento renal sustitutivo en menos de 7-8 anos.

Aunque en la observacion a corto-medio plazo no se aprecia esta progresion acelerada en pacientes con microalbuminuria, hace unos 30 anos los popularmente conocidos como los «tres mosqueteros» de la nefropatia diabetica, Mogensen, Parving y Viberti, establecieron estacondicion como un claro factor de riesgo para el desarrollo de futura macroalbuminuria e insuficiencia renal. En aquellas primeras series, el 80% de los pacientes diabeticos tipo 1 con microalbuminuria pasaron a macroalbuminuria en los siguientes diez anos, en contraposicion al 0% de los pacientes normoalbuminuricos [5]. Cuando esta misma observacion se traslado a los pacientes con diabetes tipo 2, la relacion siguio siendo muy importante, fundamentalmente en el valor predictivo negativo: solo el 6% de los pacientes normoalbuminuricos progresaba a macroalbuminuria. La relacion como predictor positivo, aun siendo importante (22% de pacientes con microalbuminuria progresaban), no era tan fuerte como en los diabeticos tipo 1 [6], traduciendo la posible etiologia multifactorial de la albuminuria (edad, hipertension arterial, hiperglucemia) en los pacientes con diabetes tipo 2.

Estas observaciones iniciales, basadas en el seguimiento de un pequeno numero de pacientes, se han confirmado posteriormente en los grandes estudios: el rango basal de proteinuria fue el mejor predictor de insuficiencia renal terminal en los dos principales estudios de intervencion en nefropatia diabetica tipo 2: los estudios RENAAL (Reduction in Endpoint in Non-Insulin dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan) e IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial). En el estudio RENAAL, los pacientes con proteinuria < 558 mg/g evolucionaron a insuficiencia renal terminal a un ritmo de 18,7 por 1.000 pacientes-ano, mientras que aquellos con proteinuria = 2.545 mg/g lo hicieron a un ritmo doce veces superior: 227,8 por 1.000 pacientes-ano [7]. La elevacion previa de creatinina plasmatica tambien fue un factor asociado con la evolucion a insuficiencia renal terminal [7].

Y no solo en pacientes con rangos elevados de proteinuria. En el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), tambien en diabeticos tipo 2, valores elevados de excrecion urinaria de albumina incluso dentro del rango de la normalidad se asociaron a una mayor progresion a macroalbuminuria e insuficiencia renal [8]. Es la proteinuria un simple marcador del dano renal o consiste realmente en un factor lesivo que contribuye al empeoramiento? En casos de proteinuria muy elevada como en el mieloma, la formacion de cilindros proteicos puede ocasionar obstruccion tubular, rotura de la membrana basal tubular, extravasacion del contenido tubular y finalmente inflamacion intersticial y fibrosis. Pero niveles menores de proteinuria tambien podrian ser toxicos: es bien conocido que cuando las proteinas pasan la barrera glomerular son en parte reabsorbidas por fagocitosis por celulas del tubulo proximal. Dentro de dichas celulas, los fagosomas se fusionan con lisosomas y las proteinas entran en un proceso de hidrolisis [9]. Estos productos de degradacion de la albumina reabsorbida se han involucrado en la induccion de citocinas inflamatorias (interleucina [IL]-6, IL-8), factores fibrogenicos (factor de crecimiento transformante beta), factores de transcripcion (factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las celulas B activadas) y factores de proteina quimiotactica de monocitos 1 (MCP-1), que finalmente provocarian la infiltracion del intersticio renal por celulas inflamatorias y el desarrollo de fibrosis [10] [11].

La evidencia indirecta de la importancia fisiopatologica de la proteinuria como factor lesivo renal la obtenemos de los ensayos clinicos donde el bloqueo del sistema renina-angiotensina, que reduce en mayor medida la proteinuria que otros tratamientos antihipertensivos para el mismo grado de reduccion de la presion arterial, comporto una menor progresion a insuficiencia renal terminal. En el estudio RENAAL, el tratamiento con el bloqueador del receptor AT1 de la Ang II (antagonista de los receptores de angiotensina II [ARA II]) losartan se asocio a un 25% menos de progresion de insuficiencia renal medida como duplicacion de la creatinina plasmatica basal y un 28% menos de evolucion a insuficiencia renal terminal [12]. Cuando analizaron los resultados segun la evolucion de la proteinuria, aquellos que redujeron la proteinuria inicial en mas de un 30% presentaron casi cuatro veces menos progresion a insuficiencia renal terminal que aquellos que la aumentaron en mas de un 30%, con relacion progresiva en los grupos intermedios [13] (Figura 3). Tambien en el estudio IDNT, el tratamiento con el ARA II irbesartan comporto una disminucion del riesgo de duplicar la creatinina plasmatica basal del 33-37% respecto a las otras estrategias antihipertensivas [14]. De nuevo, la reduccion de la proteinuria basal era el principal factor asociado con proteccion renal [15].

La evolucion de niveles menores de proteinuria tambien parece relacionarse con el pronostico renal. En el estudio STENO-2, en pacientes diabeticos tipo 2 con microalbuminuria, la progresion a macroalbuminuria se asociaba a una tasa de reduccion del filtrado glomerular de 5,4 ml/min/ano; los pacientes que se mantuvieron en microalbuminuria perdieron funcion renal a un ritmo de 3,7 ml/min/ano, y aquellos que normalizaron su excrecion urinaria de albumina lo hicieron al ritmo mas lento, 2,3 ml/min/ano [16].

Otros tratamientos dirigidos al control de otros factores de progresion de la enfermedad renal como la hipertension arterial y la hiperglucemia tambien podrian ejercer su efecto protector en parte por la reduccion de proteinuria. En un reciente estudio en poblacion japonesa con diabetes tipo 2 y microalbuminuria, el control glucemico estricto (hemoglobina glucosilada [HbA1C] < 7%) se asocio a hasta seis veces menos progresion a macroalbuminuria, y el control de presion arterial a mas de tres veces menor progresión [17].

Ciertamente, la progresion a insuficiencia renal en pacientes con diabetes tipo 2 es posible en ausencia previa de albuminuria [8], pero tambien es cierto que en estos pacientes coexisten otros factores de riesgo de enfermedad renal cronica, como hipertension y dislipemia, que pueden causar otros tipos de nefropatia, como la isquemica.

Los pacientes diabeticos tienen una morbimortalidad cardiovascular aumentada respecto a la poblacion general [18], traduciendo las complicaciones macrovasculares especificas de la hiperglucemia y la mayor incidencia en estos pacientes de otros factores de riesgo, como la hipertension, la obesidad y la dislipemia.

Sin embargo, con respecto a dicha tasa de morbilidad y mortalidad cardiovascular, existe una gran diferencia entre la poblacion diabetica segun el grado de afectacion renal que presenten. En los pacientes del estudio UKPDS, la tasa anual de mortalidad fue 1,4% en los pacientes normoalbuminuricos, 3,0% en los microalbuminuricos, 4,6% en los macroalbuminuricos y 19,2% si tenian elevada la creatinina plasmatica. La etiologia cardiovascular de esta mortalidad tambien fue creciente: 51%, 66%, 75% y 63% en los cuatro grupos, respectivamente19 (Figura 4).

En el otro gran estudio de morbimortalidad en diabetes tipo 2, el ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation), cada incremento de 10 veces la albuminuria basal (que corresponde de hecho a cambiar de categoria de normo a micro y de micro a macroalbuminuria) comportaba un riesgo 60% superior de padecer un evento cardiovascular y, para cada reduccion a la mitad del filtrado glomerular, dicho riesgo cardiovascular aumentaba un 50% [20] (Figura 5).

Recientemente se ha estudiado la relacion entre las tasas de mortalidad y los distintos factores de riesgo en los grandes ensayos en diabetes tipo 2. Las tasas variaban desde las mas bajas de menos de 1 por 100 pacientes-ano hasta las muy elevadas de 5,9-8,2 por 100 pacientes-ano. Con cierta sorpresa, los investigadores relatan la nula relacion del colesterol ligado a lipoproteinas de baja densidad, HbA1C e indice de masa corporal con el aumento de dichas tasas; pero si observan  una relacion con la edad, el tiempo de duracion de la diabetes y la presion arterial sistolica. Sin embargo, la relacion mas potente se establece con los marcadores de dano renal: albuminuria y aumento de la creatinina plasmática [21].

Estas observaciones no son exclusivas para la poblacion diabetica y confirman hallazgos similares en amplios estudios poblacionales. Un reciente metaanalisis de 21 estudios que involucraban mas de 1,2 millones de personas concluye que, en comparacion con los individuos con niveles mas bajos de albuminuria (5 mg/g), los pacientes con una media de 30 mg/g presentan una mortalidad 1,63 veces superior, y en aquellos con una media de 300 mg/g, la mortalidad se incrementa 2,22 veces [22]. De nuevo vemos este aumento de un 60% de riesgo para cada cambio de «estatus» albuminurico. Es de interes que valores dentro del rango de la normalidad (10 mg/g), pero mayores que el valor de referencia, ya implicaban un aumento significativo de un 20% en la mortalidad. En referencia a la funcion renal, comparados con los individuos con funcion normal (media de filtrado glomerular 95 ml/min/1,73 m2), aquellos con reduccion moderada del filtrado (45 ml/min/1,73 m2) presentaban un 57% mas de mortalidad, y el riesgo se multiplicaba por 3,14 en pacientes con insuficiencia renal grave (15 ml/min/1,73 m2). De nuevo, valores de filtrado glomerular en el limite de la normalidad (60 ml/min/1,73 m2) tambien comportaban un riesgo significativamente mayor (18%) [22].

La insuficiencia renal cronica comporta toda una serie de alteraciones que estan relacionadas con el dano vascular. La hipertension arterial es mas prevalente, mas grave y de mas dificil manejo, y con mayor frecuencia se presenta en patrones circadianos non-dipper, de peor pronostico. La hipervolemia facilita la aparicion de insuficiencia cardiaca y las alteraciones del metabolismo mineral (hiperparatiroidismo, hiperfosfatemia) promueven la calcificacion vascular. Anemia, colesterol ligado a lipoproteinas de alta densidad bajo, mayor estres oxidativo y acumulo de toxinas uremicas que promueven la inflamacion completan un entorno sombrio en el que la arteriosclerosis avanza con rapidez [23].

La relacion entre microalbuminuria y enfermedad cardiovascular, sin embargo, parece menos obvia mecanisticamente. Una interpretacion logica seria que, si el endotelio glomerular representa una barrera significativa al filtrado de albumina [24], cualquier situacion que afecte a la funcion endotelial, local o generalizadamente, puede traducirse en mayor excrecion urinaria de albumina.

Varios estudios demuestran una buena correlacion entre microalbuminuria y disfuncion endotelial medida como alteracion de la vasodilatacion dependiente de endotelio en arteria braquial [25] [26], y tambien con otros marcadores subclinicos de lesion vascular, como hipertrofia ventricular izquierda [27] o engrosamiento arterial [28]. La disfuncion endotelial es un estadio precoz de la arteriosclerosis, y esta, a su vez, causa de eventos cardiovasculares. El nivel de albuminuria podria, pues, informar del grado de salud vascular del individuo.

El nivel de albuminuria podria ser no solo un marcador de riesgo, sino tambien un indicador de mejoria del pronostico: los investigadores del estudio RENAAL analizaron la morbimortalidad cardiovascular segun la evolucion de la proteinuria y observaron una reduc- cion de un 18% en los eventos cardiovasculares y una disminucion del 27% en la insuficiencia cardiaca para cada reduccion del 50% en la albuminuria [29]. Un estudio a largo plazo en pacientes diabeticos japoneses con microalbuminuria observo una reduccion de los eventos cardiovasculares en aquellos que disminuyeron el nivel basal de albuminuria en mas de un 50% [30].

Otros estudios en nefropatia no diabetica con niveles menores de proteinuria muestran hallazgos en el mismo sentido. En el estudio LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in Hypertension study), realizado en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, la reduccion de un nivel basal elevado de albuminuria comporto una reduccion del 30% en el objetivo combinado de muerte cardiovascular, ictus e infarto de miocardio [31].

La albuminuria podria ser, pues, un objetivo terapeutico en el tratamiento para reducir la morbimortalidad cardiovascular. Ya hemos mencionado el beneficio que en este aspecto aportan el control de la presion arterial, el control glucemico y de manera especifica  el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Algunos estudios comparativos han demostrado que el poder antialbuminurico puede diferir entre distintos farmacos antagonistas de dicho sistema. En el estudio AMADEO (Telmisartan vs Losartan in Hypertensive type-2 Diabetic Patients with Overt Nephropathy), realizado en pacientes diabeticos tipo 2 con macroalbuminuria, tras un ano de tratamiento telmisartan redujo la excrecion urinaria de albumina en un 29,8%, mientras que losartan lo hizo en un 21,4% (p = 0,027), lo que representa un poder antiproteinurico un 30% superior para telmisartan [32]. Si este mayor efecto protector renal podria resultar en mayor proteccion cardiovascular a largo plazo es actualmente una cuestion especulativa.

Como ya se ha puesto en evidencia en parrafos anteriores, ambas, albuminuria y tasa de filtrado glomerular, son variables continuas relacionadas con el pronostico renal y cardiovascular. Para categorizar mejor el riesgo de los pacientes, y con el conocimiento ya mencionado de que no todos los pacientes diabeticos con filtrado glomerular reducido presentan albuminuria, los investigadores del estudio ADVANCE analizaron el valor predictivo de integrar ambos parametros. Con los datos del estudio observaron que ambas variables tenian una relacion independiente con los eventos y que el peor pronostico lo presentaba el grupo con filtrado glomerular reducido (< 60 ml/min/1,73 m2) y macroalbuminuria (> 300 mg/g), que tenia un riesgo 3,2 veces mayor de eventos cardiovasculares, 5,9 veces mayor riesgo de mortalidad cardiovascular y 22,2 mayor riesgo de eventos renales en comparacion al grupo normoalbuminurico con filtrado = 90 ml/min/1,73 m2 [33].

La observacion de este fenomeno en otros estudios realizados en pacientes con afectacion renal por multiples etiologias y tambien en poblacion general [34] [35] [36] [37] ha acabado ejerciendo una notable influencia en las guias de practica clinica de la enfermedad renal cronica, que han incluido en sus recomendaciones la utilizacion integrada de ambos parametros tanto para el estadiaje como para la evaluacion del riesgo renal y cardiovascular de los pacientes [38] (Figura 6).

Se debe determinar la albuminuria, evaluar el filtrado glomerular y actuar en consecuencia. En pacientes con nefropatia diabetica, con el objetivo de conseguir mejores resultados clinicos, los datos sugieren que las estrategias terapeuticas que se asocian a una mayor reduccion de la albuminuria podrian ser mas cardio- y vasculoprotectoras, ademas de su beneficio en enlentecer la progresion de la enfermedad renal.