ENLACE

La cistinosis es una enfermedad lisosomal minoritaria de expresión sistémica que, en ausencia de tratamiento, conduce al fallo renal terminal en la primera década de la vida [1]. Su historia natural se ha transformado gracias al desarrollo del trasplante renal (TxR) en niños [2] y la disponibilidad del tratamiento específico con cisteamina, fármaco que debe mantenerse de por vida [3]. Como consecuencia, la supervivencia de los pacientes ha aumentado desde la primera hasta más allá de la cuarta década de la vida, de modo que la cistinosis ha trascendido del ámbito pediátrico a la medicina del adulto [4].

El control de la cistinosis es complejo por su gravedad, su naturaleza multisistémica y por precisar un tratamiento con múltiples fármacos de régimen posológico muy estricto. El diagnóstico precoz, la administración temprana de cisteamina y la adherencia al tratamiento, condicionan la morbilidad y el pronóstico vital  [5] [6]. Pese a ello, el cumplimiento terapéutico, que suele ser adecuado en el niño, tiende a disminuir en el adolescente y en el adulto [7]. Paralelamente, cuando el paciente alcanza la edad adulta, suele ser transferido desde el centro experto pediátrico hacia el hospital local con experiencia limitada en cistinosis, a la par que progresan las manifestaciones sistémicas y la complejidad de la enfermedad [8]. Este fenómeno es conocido en otras patologías renales crónicas de debut pediátrico [9] y subraya la necesidad de implementar estrategias de transición y promover el autocuidado del paciente [10].

El mapa actual de la cistinosis en España lo componen 56 pacientes atendidos en 22 centros hospitalarios. De ellos, aproximadamente un 50% son adultos y un 16% adolescentes. El 57% son trasplantados renales [7]. El proyecto del grupo de trabajo para la transición en cistinosis de Barcelona (T-CiS.bcn) reúne un grupo de expertos en la enfermedad con el objetivo de elaborar unas recomendaciones dirigidas a la atención integral de la cistinosis y la transición del adolescente a los servicios de adultos. El documento que presentamos constituye una herramienta de soporte para los profesionales de la salud que asisten a estos pacientes con cistinosis, enfocado a reducir el impacto de la enfermedad, mejorar la calidad de vida y aumentar la supervivencia, siguiendo las directrices de las Sociedades Internacionales de Nefrología (ISN) y Nefrología pediátrica (IPNA) [10]. En una segunda fase, el grupo T-CiS.bcn se propone elaborar un modelo de transición integral del paciente con cistinosis desde los servicios pediátricos a los de adultos, que contemple las necesidades específicas de la enfermedad.

La cistinosis es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por las mutaciones con pérdida de función del gen CTNS (cromosoma 17p13), que codifica la cistinosina [11]. La cistinosina es una proteína transmembrana específica para el transporte de cistina desde el lisosoma al citoplasma celular [12]. Su ausencia produce un depósito progresivo de cistina intralisosomal que constituye el principal marcador diagnóstico de la enfermedad [1]. Se estima una incidencia anual de 1/100.000-200.000 recién nacidos y una prevalencia de 1-9/1.000.000 de población [13]. La mutación más frecuente en el gen CTNS es una deleción de 57 Kb [14], observándose también en población española en un 34% de los pacientes [15].

En el interior del lisosoma, el aminoácido cisteína se oxida y forma cistina, compuesto poco soluble. En pacientes con cistinosis se produce un acúmulo de cistina que precipita en forma de cristales en todas las células del organismo, especialmente en tejido renal y ocular [16]. El aumento de la concentración lisosomal de cistina se asocia al aumento de la apoptosis celular y del estrés oxidativo, y con alteraciones del metabolismo del glutatión y ácido araquidónico [17] [18] [19]. Otros mecanismos patogénicos involucrados son de tipo inflamatorio [20] y de sobrecarga o «estrés de retículo endoplásmico», que conducen finalmente a la muerte celular [21] [22].

La cistinosis es una enfermedad multisistémica [23], siendo el riñón y el ojo los primeros órganos afectados. Se han descrito tres formas clínicas: cistinosis nefropática infantil (OMIM#219800) es el subtipo más grave, de aparición precoz; cistinosis nefropática juvenil (OMIM #219900) que es un subtipo menos severo, de debut juvenil o tardío, y de severidad intermedia y la cistinosis no-nefropática o del adulto (OMIM#219750), con afectación ocular exclusiva [24]. No obstante, en la práctica clínica, se diferencian dos subtipos principales: cistinosis nefropática de debut en la primera infancia con síndrome de Fanconi severo –representa el 95% de todos los casos– y cistinosis no nefropática de debut tardío, que aparece en el joven o adulto, con afectación renal y/o ocular; representa el < 5% del total de afectos. En algunos pacientes la afectación ocular puede preceder en años a la afectación renal [25].

El cuadro clínico prototípico consiste en la aparición de un síndrome de Fanconi severo con evolución a la enfermedad renal crónica (ERC) (Figura 1). Es característico que la tubulopatía se manifieste en el segundo semestre de la vida, tras un intervalo libre de síntomas [24]. Los recién nacidos afectos son aparentemente normales, si bien es posible detectar alteraciones urinarias muy precoces (orina alcalina con glucosuria y/o proteinuria) precediendo a los síntomas [26]. La cistinosis representa la causa más frecuente de síndrome de Fanconi de etiología genética [24] y en lactantes debe ser considerada en primer lugar en el diagnóstico diferencial. No obstante, se han descrito casos de pacientes cistinóticos que debutaron con cuadros atípicos no sugerentes de síndrome de Fanconi sino de tubulopatía distal, tales como diabetes insípida nefrogénica o síndrome de Bartter. De ahí que sea importante considerar el diagnóstico de cistinosis en cualquier lactante con una tubulopatía compleja, sobre todo si presenta afectación del crecimiento y el paciente es anoréxico [1]. El diagnóstico diferencial debe contemplar la posibilidad de una tubulopatía proximal secundaria [27], [28]. La severidad del síndrome de Fanconi asociado a cistinosis requiere de un riguroso tratamiento con frecuencia muy complejo (Tabla 1).

A partir de los dos años de edad, en ausencia de tratamiento específico, se produce una afectación glomerular progresiva con descenso del filtrado glomerular (FG) y aumento de la creatinina plasmática a partir de los 4-6 años, con evolución a ERC avanzada [1]. Paralelamente, suele atenuarse el síndrome de Fanconi y en consecuencia, es posible reducir los suplementos hidroelectrolíticos (Tabla 1). En ausencia del tratamiento farmacológico específico (cisteamina), la edad media de aparición de la enfermedad renal terminal (ERCT) es de 9,2 años. En las series más contemporáneas que incluyen pacientes tratados precozmente con cisteamina, se observa un retraso significativo en la evolución hacia la ERCT alrededor de los 13 años [5], hecho que se ha atribuido a un mejor control médico. Además, en los casos con diagnóstico y tratamiento muy precoz, se detecta un porcentaje creciente de pacientes que se mantienen en prediálisis después de la adolescencia [6].

Existen formas de cistinosis atenuada o de debut tardío que se manifiestan en la adolescencia o en adultos jóvenes como enfermedad glomerular y proteinuria sin síndrome de Fanconi, aunque ocasionalmente con datos sugestivos de tubulopatía proximal. Habitualmente, los pacientes también presentan manifestaciones oculares de la enfermedad que pueden ser poco sintomáticas [25] (Figura 1).

La biopsia renal, aunque no es necesaria para el diagnóstico, demuestra lesiones inespecíficas de glomeruloesclerosis y otras más características como irregularidades en el «borde en cepillo» de la célula tubular proximal, lesiones en «deformidad en cuello de cisne» y ocasionalmente depósitos de cristales de cistina y podocitos gigantes multinucleados [2], [16], [24].

El tratamiento renal sustitutivo (TRS) de elección en la cistinosis es el TxR ya que la enfermedad no recurre en el injerto. No obstante, la limitación de órganos o el diagnóstico tardío condiciona el inicio de diálisis en muchos casos. Según el registro NAPRTCS el 1,4% de los pacientes < 18 años que iniciaron diálisis crónica padecían cistinosis [30]. Por otro lado, en el registro europeo ESPN/ERA-EDTA Registry un 0,9% de los pacientes 20 años con TRS padecían cistinosis. En Europa la diálisis peritoneal (DP) representó la modalidad inicial más frecuente (39,6%), seguido por el TxR preventivo (35,1%). Un 17,9% de los pacientes recibió hemodiálisis  [5] (HD).

El síndrome de Fanconi puede persistir tras el inicio de diálisis, lo que incide en la prescripción dietética del agua y la dieta del paciente y en la necesidad o no de administrar otros fármacos como los quelantes de fósforo. Aunque la pérdida salina urinaria y la poliuria suelen disminuir en la ERC avanzada, es posible que el paciente continúe necesitando suplementos hidroelectrolíticos y carnitina (Tabla 1). Raramente la severidad del síndrome de Fanconi justifica realizar nefrectomía de los riñones nativos [31]. Por otro lado, es característico que muchos pacientes cistinóticos en diálisis presenten afectación extrarrenal que requiere la intervención de otros especialistas de manera integrada (ver apartado de afectación extrarrenal), lo que puede representar un reto para el nefrólogo responsable [32].

Como se ha comentado, el TRS de elección en la cistinosis es el TxR. Las células del injerto no portan el defecto lisosomal y por ello la enfermedad no recurre en el órgano trasplantado. Sin embargo, es posible observar depósitos intersticiales de cristales de cistina, que representan leucocitos del receptor y no tienen significado patológico [21]. El trasplante de donante emparentado también es curativo y los portadores heterocigotos de la mutación de CTNS pueden ser donantes adecuados ya que no padecen la enfermedad [4]  [6] [33].

Existen datos indirectos de pacientes cistinóticos con fallo renal avanzado y de registros internacionales que sugieren la conveniencia de realizar un transplante renal preventivo en esta entidad, sobre todo cuando exista un donante vivo disponible [4], evitando el inicio de diálisis  [5]. Por ello la indicación de trasplante renal se establece cuando el FG es < 20ml/min/1,73 m2, algo más precoz que en patología renal de otro origen [1].

En EE. UU. (USRDS 2013), la edad media de los pacientes con cistinosis en el primer TxR es de 13,8 años (rango 2-24), cifra que no ha variado en las últimas décadas. De ellos, un 32,4% recibieron un TxR preventivo [34]. Así mismo, los datos del Registro Europeo (ESPN/ERA-EDTA Registry) muestran un porcentaje similar del 35,1% trasplantados prediálisis, porcentaje mucho más elevado que en otras nefropatías  [5] (17,1%). Del global de pacientes cistinóticos en TRS, un 85% eran trasplantados renales. Respecto al tipo de donante, en EE. UU., un 54% de los pacientes recibieron un órgano de donante vivo y un 46% de donante cadáver [34]. De modo similar en Europa el 48,9% recibieron un trasplante de donante vivo  [5].

Es de destacar que la duración del injerto renal funcionante en los pacientes cistinóticos es superior que el observado en la población trasplantada por otra causa  [5] [35].

El mejor pronóstico y el aumento de la supervivencia de los pacientes con cistinosis, ha permitido conocer la afectación multiorgánica de la enfermedad [4]  [6] [32] [36] (Figura 1).

La afectación ocular en la cistinosis es universal. La presencia de cristales de cistina en la córnea es un criterio diagnóstico de esta enfermedad [37], si bien su ausencia antes del primer año de vida no excluye que el paciente padezca cistinosis [1].

El depósito de cistina en la córnea es una de las manifestaciones más precoces de la cistinosis (Figura 1). Los cristales están ausentes al nacimiento, pero pueden observarse en niños de pocos meses de vida [1]. Inicialmente se depositan en las capas superficiales de la córnea periférica, pero progresivamente afectan a todas las capas y extensión de la córnea. Sin tratamiento, hay una inexorable progresión del depósito de cristales en la córnea, que aumenta con la edad. La consecuencia del depósito es la fotofobia, que puede ser muy incapacitante, y la alteración en la sensibilidad corneal. Con el tiempo, se producen erosiones corneales recidivantes y edema estromal, que pueden provocar disminución de la agudeza visual. También, se ha descrito depósito de calcio en la membrana de Bowman o queratopatía en banda, que cuando afecta al eje visual provoca disminución de visión [37].

Los cristales también se depositan en otras estructuras oculares como la conjuntiva, cámara anterior, iris, cuerpo ciliar, coroides y retina. La afectación retiniana provoca una degeneración de los fotorreceptores, principalmente de los bastones, que altera el campo visual periférico y la visión nocturna, pero que puede reducir la visión central. Más raramente se han descrito sinequias posteriores, adherencia del iris a la cápsula anterior del cristalino y neovascularización de la córnea periférica [38], [39]. Por otro lado, se observa disminución de la producción de lágrimas y ojo seco, y manifestaciones neuro-oftalmológicas (papiledema y oftalmoplejía) secundarias al aumento de la presión intracraneal descrito en esta enfermedad [4]. En las formas tardías de la enfermedad la presencia de cristales puede no ser detectada hasta la edad adulta [25].

El retraso de crecimiento constituye un síntoma clásico de cistinosis y con frecuencia representa el motivo de consulta precoz [36]. El mecanismo subyacente es multifactorial, aunque se relaciona con la severidad del síndrome de Fanconi. La concurrencia de acidosis metabólica, hiponutrición, pérdidas digestivas y renales aumentadas y la ERC conducen a un hipocrecimiento que puede ser muy severo [40] [41]. Así mismo, los pacientes presentan alteraciones endocrinas (ver apartado afectación endocrina) y raramente un déficit primario de secreción de hormona de crecimiento [42] (GH).

Los pacientes con tratamientos inadecuados son los que presentan una estatura inferior [36]. Clásicamente la talla adulta descrita en pacientes con tratamiento subóptimo es de 144cm y el peso de 45kg (25cm y 25kg por debajo de la media de la población normal, respectivamente) [4]. En las series más recientes con mejor control terapéutico se observa menor retraso estatural [8] y un impacto favorable del tratamiento sobre los mecanismos reguladores del crecimiento [43]. No obstante, un 27% de pacientes con cistinosis trasplantados y un 44% en diálisis continúan presentando talla baja en la actualidad  [5].

La administración precoz de GH mejora la talla, si bien la respuesta terapéutica suele ser inferior a la observada en ERC de otro origen, pese al control óptimo de la enfermedad. La GH constituye una herramienta terapéutica esencial en esta enfermedad, tanto por su efecto sobre el crecimiento en longitud como por su efecto anabólico [40] [44]. En cistinosis se desarrolla una enfermedad ósea metabólica característica causada por distintos factores: el depósito de cristales de cistina en hueso, la mineralización deficiente, el raquitismo de origen renal [24] y la ERC per se [45]. También se han descrito anomalías óseas atribuidas a un déficit de cobre, posiblemente secundario al síndrome de Fanconi [46]. Por ello es frecuente detectar osteopenia, especialmente en los trasplantados, también en relación con otras alteraciones endocrinas de la enfermedad (ver apartado afectación endocrina) y potencialmente con el tratamiento [23] [47]. En algunos casos se detecta fragilidad ósea y mayor riesgo de fracturas [32].

Las manifestaciones endocrinas se producen por destrucción de las glándulas afectas debida a los depósitos de cistina; su incidencia y edad de aparición están asociadas a la instauración del tratamiento específico con cisteamina [43].

El hipotiroidismo primario es la complicación endocrinológica más frecuente [23], es de curso progresivo y requiere tratamiento crónico con levotiroxina [1] [4]. La diabetes mellitus se caracteriza por una alteración progresiva de la insulinosecreción [48], con inmunología negativa y requiere tratamiento con insulina [2]. Se observa en pacientes trasplantados que reciben corticosteroides [23]. En los varones se produce hipogonadismo primario y la infertilidad es constante [4] [49]. En las mujeres, sin embargo, ni el hipogonadismo ni la infertilidad son prevalentes, por lo que las pacientes afectas pueden tener hijos [50], aunque existe un riesgo aumentado de prematuridad  [51].

La aparición de dislipemia y calcificación vascular por la propia cistinosis y por la ERC per se representan factores de riesgo cardiovascular aumentado [23] [32] [41]. Un 42% de los pacientes desarrollan hipertensión arterial habitualmente post-trasplante. También se han descrito aneurismas aórticos y afectación de los vasos coronarios, así como cuadros de cardiomiopatía asociados con el depósito de cristales de cistina en miocardio [36]. En pacientes adultos se recomienda el despistaje de cardiopatía isquémica [4].

La cistinosis se asocia con alteraciones de la estructura cerebral y aumento de los niveles de cistina en distintas áreas del sistema nervioso y tejido muscular [4]  [6] [32]  [52]. En general, las complicaciones neurológicas empeoran el pronóstico de la enfermedad:

• Miopatía progresiva isquémica [4] [32]  [53] de predominio distal de inicio en las manos; objetivándose además pérdida de masa muscular con posterior afectación de la capacidad ventilatoria y dificultades en la deglución. Algunos autores atribuyen la debilidad muscular que presentan los pacientes al déficit de carnitina [24] [28] [29].

• Afectación del Sistema Nervioso Central (SNC) [4] [31] sobre todo en pacientes con tratamiento subóptimo con cisteamina:

De presentación aguda: epilepsia, ictus, encefalopatía, cefalalgia  [54]  [55]  [56]  [57].

De presentación subaguda/progresiva: hipertensión endocraneal, atrofia cerebral, ataxia, piramidalismo, trastornos en la marcha, calcificaciones en los ganglios basales y periventriculares, desmielinización de la sustancia blanca, deterioro mental [58] [59]  [60]  [61]  [62]  [63]  [64]  [65]  [66].

Alteraciones neurocognitivas  [67]  [68]  [69]  [70]  [71]  [72]  [73]: se ha descrito en pacientes cistinóticos un perfil específico de alteraciones en la integración visuomotora, la memoria visual, la atención sostenida, la planificación, la velocidad de procesamiento motor y cálculo aritmético. En consecuencia, presentan una incidencia significativa de dificultades sociales que podría justificar el fenotipo conductual de algunos de los pacientes. La inteligencia suele ser normal.

La detección precoz de complicaciones neurológicas en la cistinosis permite diseñar mejores estrategias terapéuticas, reducir el número de ingresos hospitalarios y mejorar la calidad de vida. La participación de un neurólogo ayudará a evaluar la capacidad funcional de los pacientes, detectando precozmente aquellas manifestaciones neurológicas que puedan afectar la autonomía en las actividades básicas de la vida diaria [8], [31] [32] [55].

La ubicuidad de la cistinosis se pone de manifiesto por sintomatología no específica, como la gastrointestinal, así como otras alteraciones de base genética como la intolerancia al calor y la hipoforesis, entre otras. Así mismo, la naturaleza sistémica de la enfermedad explica la aparición progresiva de otra sintomatología clínica secundaria al depósito de cristales de cistina en los distintos órganos y sistemas, como se detallan a continuación (Figura 1):

• Aparato digestivo [74]:

Nausea, vómito, epigastralgia, anorexia

Aumento de la secreción de gastrina (asociada con la toma de cisteamina)

Disminución de la salivación

Dificultad mecánica en la deglución

Retraso de vaciamiento gástrico y dismotilidad intestinal

Pseudo-obstrucción intestinal

Enfermedad inflamatoria intestinal

• Hígado [32]  [75]:

Hiperplasia nodular regenerativa sin insuficiencia hepática

Hipertensión portal no cirrótica con hiperesplenismo

Colestasis

Hipercolesterolemia

• Piel [1]  [76]:

Hipopigmentación en piel y cabello por alteración de la melanogénesis

Alteraciones de la sudoración e intolerancia al calor

• Médula ósea [4]:

Anemia

Coagulopatía por plaquetas disfuncionales

El diagnóstico de la cistinosis se establece mediante el diagnóstico clínico y se confirma con el diagnóstico bioquímico y molecular.

Los signos guía son el síndrome de Fanconi severo de aparición precoz y la detección de cristales corneales. Evolutivamente es posible observar afectación sistémica (Figura 1). En pacientes con formas menos severas, se observa fallo renal y proteinuria. Ocasionalmente la visualización de cristales en córnea en pacientes adultos con ERC de causa no filiada, conduce al diagnóstico de cistinosis [25]. La biopsia renal, si bien no es requisito para el diagnóstico de cistinosis, puede ser de utilidad en estas presentaciones atípicas [2] [16] [24] [32].

Se basa en la detección de trastornos hidroelectrolíticos, del equilibrio ácido-base y eventualmente de la función renal, característicos del síndrome de Fanconi [2] [4] [28].

Consiste en la detección de niveles elevados de cistina intraleucocitaria en leucocitos totales [77]. En la actualidad se aplican las técnicas de cromatografía líquida de alta presión-espectrometría de masas en tándem (HPLC-MS/MS) en muestra de granulocitos que es una técnica más sensible [78] [79]. Los valores de referencia son:

• Individuo sano ≤0,5 nmol 1/2 cistina/mg proteína (los valores > 0,5 tienen significación diagnóstica y se recomienda repetir la determinación)

• Individuo afecto sin tratamiento >1 nmol 1/2 cistina/mg proteína (habitualmente > 2)

• Individuo tratado con buen control terapéutico ≤1 nmol 1/2 cistina/mg proteína

Un valor normal de cistina intragranulocitaria en lactantes de corta edad no excluye el diagnóstico de manera absoluta. De ahí que en casos con alta sospecha de cistinosis, se recomiende realizar una segunda determinación a los 3-6 meses de la primera, cuando esta no sea concluyente [79] (Tabla 2).

La cistinosis se confirma con la detección de mutaciones en homocigosis o heterocigosis compuesta en el gen CTNS. Se han descrito > 100 mutaciones diferentes y la más frecuente es la deleción ∼57kb de los primeros 10 exones, sobre todo en pacientes con ascendente norte-europeo. Las mutaciones puntuales se traducen en la ausencia de proteína o en una proteína truncada probablemente no funcional [11], [12], [14], [15]  [80] (Tabla 2).

Al tratarse de una enfermedad autosómica recesiva, la probabilidad de una familia con un hijo afecto, de tener un segundo hijo con cistinosis, es del 25% [81]. El consejo genético incluye, en este caso, la información sobre las técnicas de diagnóstico prenatal y selección de embriones [82] [83]. La probabilidad que tiene una mujer con cistinosis de tener un hijo afecto es muy bajo excepto en familias consanguíneas o poblaciones endogámicas. Los varones con cistinosis son universalmente estériles [49].

El consejo genético suele incluir información referente a las asociaciones de pacientes  [84]  [85]  [86] y las estrategias institucionales en enfermedades minoritarias [87].

Los objetivos del tratamiento incluyen el control del síndrome de Fanconi (Tabla 1) y sus complicaciones: Anexos: (Tabla 10) (Tabla 11) y el de los factores involucrados en la progresión del fallo renal [24] [25] [26] [27] [28]. En ERCT es prioritario promover el TxR. Independientemente de la afectación renal, todos los pacientes deberán recibir tratamiento específico con cisteamina para la prevención y el control terapéutico de la enfermedad multisistémica.

El tratamiento de la ERC seguirá las guías internacionales  [88]  [89]  [90]. En los pacientes trasplantados se recomienda minimizar o evitar los corticoides [23].

El tratamiento específico de todas las formas clínicas de cistinosis es la cisteamina oral. La cisteamina disminuye el contenido intralisosomal de cistina formando complejos disulfuro cisteína-cisteamina capaces de salir de los lisosomas mediante un canal alternativo a la cistinosina, que es el transportador de lisina [3], [19]  [91].

El primer tratamiento farmacológico específico para la cistinosis es Cystagon® (bitartrato de cisteamina oral en cápsulas duras) siendo el único autorizado en España [92]  [93]  [94]. Recientemente ha sido aprobada una nueva fórmula de cisteamina en cápsulas duras gastrorresistentes [93]  [94]  [95]  [96].

La cisteamina oral debe introducirse desde el momento del diagnóstico y mantenerse durante toda la vida. Cuando la adherencia es consistente, la cisteamina es capaz de deplecionar hasta un 95% los depósitos celulares de cistina [62]. La reducción de estos depósitos se correlaciona con la gravedad de la cistinosis [32]. Se ha demostrado que la cisteamina prolonga la vida del paciente, retrasa la progresión de la enfermedad renal y el inicio de tratamiento renal sustitutivo [5]  [97]. Así mismo, disminuye la severidad y frecuencia de las manifestaciones extra-renales [32]. El pronóstico de la enfermedad está directamente relacionado con el inicio precoz y la duración del tratamiento. Incluso cuando el diagnóstico de cistinosis es tardío, la administración de cisteamina ha demostrado beneficios clínicos [4]  [6]  [98]. Aunque el síndrome de Fanconi no suele ser reversible con cisteamina [19], en algunos casos aislados de diagnóstico prenatal, la instauración de cisteamina en las primeras semanas de vida evitó la aparición de tubulopatía [99] [100].

La base del tratamiento consiste en la depleción de cistina intralisosomal que en la práctica clínica se refleja en la reducción de los niveles de cistina intragranulocitaria, con un objetivo terapéutico óptimo fijado por debajo de 1 nmol hemicistina/mg de proteína. La disminución de estos niveles se correlaciona con la concentración plasmática de cisteamina durante las seis horas siguientes a la administración de Cystagon®, siendo mínimos a ∼2 horas de la toma del fármaco y retornando a su valor basal (pre-dosis) 6 horas después. Esto explica la necesidad de administrar el fármaco cada 6 horas, toma nocturna incluida [101] [102] (Tabla 3).

Se recomienda monitorizar los niveles al inicio del tratamiento y mensualmente tras los cambios en la dosis prescrita. En pacientes en seguimiento con niveles estables, se recomienda la monitorización cada  [6] meses. Así mismo, de modo individualizado, se aumentará la frecuencia de monitorización en aquellas situaciones de cambios clínicos significativos [77]  [78]  [79] (TxR y D) (Tabla 2).

No existe una correlación entre el FG y los niveles de cisteamina en plasma, por lo que no se precisa ajuste de dosis por función renal, sino que la dosis prescrita del fármaco se debe ajustar a la cuantificación de los niveles de cistina intragranulocitaria. Tampoco se precisa ajustes por síndrome de Fanconi  [6] [103].

Aunque no existen datos suficientes se ha observado en animales toxicidad reproductiva y efectos teratogénicos de la cisteamina [104]. Por ello está contraindicada durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Se recomienda la planificación familiar en mujeres en edad reproductiva. Además, debe evitarse su administración durante la lactancia.

El tratamiento específico de la afectación ocular de la cistinosis requiere, además de la cisteamina oral, la administración de cisteamina tópica en forma de gotas oftalmológicas. La estrategia terapéutica oftalmológica [32] [37] distingue entre:

Los depósitos de cristales de cistina deben tratarse con la administración tópica de cisteamina dado que la córnea es una estructura avascular y como consecuencia el fármaco oral no es eficaz a nivel de córnea [37] [38] [105] [106]. La prescripción recomendada se indica en la tabla 3. Actualmente se están desarrollando formulaciones viscosas, para conseguir una mayor permanencia de la cisteamina en contacto con la superficie ocular y poder disminuir la frecuencia de instilación con igual eficacia [107] [108].

La cisteamina oral es eficaz a nivel de la retina y otras estructuras oculares. La incidencia de retinopatía ha disminuido por el uso sistémico de cisteamina. La frecuencia y gravedad de las manifestaciones oftalmológicas no corneales están directamente relacionadas con la adherencia al tratamiento oral con cisteamina, con riesgo de pérdida importante de la visión si no se realiza un tratamiento sistémico correcto [39], [109].

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la adherencia como el grado en que el comportamiento de una persona se corresponde con las recomendaciones acordadas con los profesionales sanitarios [110].

El impacto de la no-adherencia en cistinosis se refleja en un peor pronóstico y una mayor progresión de la enfermedad renal y extrarrenal en los pacientes no adherentes respecto a los cumplidores [5] [6]  [97]

La información sobre adherencia en pacientes con cistinosis es limitada, si bien la monitorización de niveles de cistina intragranulocitaria permite detectar a los pacientes no cumplidores [77]  [79]. Otros estudios han constatado una adecuada adherencia a Cystagon® en el paciente pediátrico que disminuye significativamente en adolescentes y adultos [7]  [8]. No obstante, en grupos de pacientes muy motivados, se ha descrito que únicamente un 8% presenta problemas de adherencia [111].

En cistinosis concurren factores de riesgo de no adherencia a cisteamina tales como: la pauta posológica, los problemas de tolerancia, efectos secundarios y los requerimientos de múltiples medicaciones para el control de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Otros factores de riesgo no menos importantes y no exclusivos de cistinosis son: el conocimiento limitado sobre la enfermedad, la falta de motivación, la transición inadecuada del paciente a los servicios de adultos y el impacto de la enfermedad en la calidad de vida [7]  [9] [10].

No obstante, la adherencia subóptima al tratamiento no es un fenómeno restringido a la cistinosis. Estudios recientes describen que el 52-67% de los pacientes adultos trasplantados renales, no siguen correctamente incluso la pauta inmunosupresora prescrita, aumentando la probabilidad de pérdida de injerto [1] [12], [113]. Estos porcentajes son similares a los publicados en pacientes con cistinosis en nuestra población [7], lo que puede indicar la coexistencia de escenarios comunes a la ERC. Por lo tanto, en aras a mejorar la adherencia en pacientes cistinóticos, se recomiendan estrategias correctoras de los factores de riesgo a la no-adherencia y de promoción del autocuidado del paciente, similares a las implementadas con éxito en adultos con trasplante renal [114] [115] [116] [117] [118] [119] (Tabla 4).

El grupo T-CiS.bcn, tras una revisión exhaustiva de la literatura médica en cistinosis y analizada la experiencia clínica con nuestros pacientes, hemos elaborado las siguientes recomendaciones de atención integral de la enfermedad y la transición del paciente adolescente. Nuestro objetivo es proporcionar una herramienta de soporte y asesoramiento clínico a otros profesionales de la salud involucrados en el cuidado de los pacientes con cistinosis.

Estas recomendaciones se presentan a continuación en las (Tabla 4) (Tabla 5) (Tabla 6) (Tabla 7) (Tabla 8)